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第43卷第11期
               ·1598 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年11月


              同而预后不同 。伊马替尼作为治疗GIST的一线药
                          ［34］
                                                                3  ctDNA检测用于监测疾病进展、复发和转移
              物，能显著提高患者的生存率和改善预后                  ［35-36］ 。但伊
              马替尼治疗过程中会发生耐药，近半数患者在2年内                                Namløs 等 分析了50例GIST患者样本的ctDNA，
                                                                             ［48］
              出现疾病进展。继发性耐药最主要的机制是 KIT、                          44例未接受过TKI 治疗的患者中有16例（36%）、接
              PDGFRA 基因的二次突变         ［37-39］ ，继发性突变位点主          受 TKI 治疗的 6 例患者中有 3 例（50%）都检测到了
              要在KIT基因外显子13、14、17、18上           ［40］ 。这类耐药       肿瘤相关的特异性突变。此外，与中低风险GIST患
              的间质瘤细胞在长期接受伊马替尼治疗后不断扩                             者相比，高风险患者或出现病灶转移的患者血浆更
              增，最终形成耐药型间质瘤            ［41］ 。针对伊马替尼耐药            容易检测到ctDNA突变。作者还对另外接受TKI治
              的患者相继开发了二线治疗药物舒尼替尼、三线治                            疗的6例GIST样本进行了研究，在疾病进展患者中
              疗药物瑞戈非尼。新一代TKI瑞普替尼的安全性及                           检测到ctDNA 突变，在病情稳定的患者中未检测到
              有效性在已完成的Ⅲ期临床实验中得到证实                    ［42-43］ ，帕  突变。此外肿瘤负荷是最重要的检测决定因素，中
              纳替尼在KIT基因多重继发性耐药突变情况下展现                           位肿瘤大小为 13.4 cm的GIST患者血浆中可检测到
                                 ［44］
              出了广阔的应用前景 。                                       突变，没有检测到突变的患者肿瘤大小为 4.4 cm。
                  不同突变类型对不同药物治疗敏感性不同，因                          研究证实了 ctDNA 含量与肿瘤危险度显著相关并
              此早期识别继发性突变无论是对靶向药物的选择                             可用于疾病进展监测。另有研究通过对38 例 GIST
              还是治疗方案的及时调整都具有重要临床意义。                             受试者的 291 份血浆样本进行分析发现，5例疾病进
              运用 ctDNA 检测技术鉴定继发性突变可以解决继                         展或复发患者的 ctDNA 检测反复呈阳性结果或
              发性突变的肿瘤标本通常难以获取的问题，以此来                            ctDNA数量增加，2例复发患者和1例疾病进展患者
              指导个体化的治疗。值得注意的是，与肿瘤组织相                            ctDNA 检测由阴性转为阳性，5 例对治疗有反应患
              比，在血浆中能更频繁地检测到 KIT 基因继发性突                         者的突变ctDNA数量下降或ctDNA检测结果从阳性
              变 ［27］ 。Kang等 ［45］ 分析了3例KIT基因突变并且接受               转为阴性     ［28］ 。该研究表明可以在 GIST 患者的血浆
              TKI 治疗的 GIST 患者，在他们的肿瘤组织和血浆                       中进行 ctDNA 的检测和定量，且 ctDNA 的量和疾病
              ctDNA 中可以检测到相同突变。通过 ctDNA 检测，                     状态具有相关性，疾病活动期患者的ctDNA 检测呈
              其中 2 例患者检测到了其他突变，分别是 KIT 基因                       阳性且数量增加，ctDNA 检测阴性转阳性的患者通
              17 外显子 S821F 突变和 PGDFRA 基因 18 外显子                 常提示伴有疾病复发或进展。对治疗有反应的疾
              D842V 突变，在后续随访中出现了 TKI 耐药。并且                      病缓解患者的ctDNA数量降低。Ko等 也证实无转
                                                                                                  ［49］
              运用 ctDNA 检测可在临床影像学检查发现肿瘤耐                         移病例或没有发生疾病进展的转移性病例的ctDNA
              药前即可发现继发突变基因。Wada 等                ［46］ 通过分析      未检测到任何基因突变，疾病进展GIST患者ctDNA
              4 例接受手术切除的伊马替尼耐药 GIST 患者，研究                       中检测到继发性基因突变。病灶转移疾病进展的
              KIT 基因继发性突变在组织和血液中的一致性。                           KIT 突变型 GIST 患者 ctDNA 检测到 KIT 基因突变
              4 例患者 ctDNA 中均可检测到继发性耐药突变，其                       的肿瘤负荷高于没有突变的患者。以上研究表明
              中 3 例耐药前接受伊马替尼治疗后 ctDNA 含量下                       可以把血液中的ctDNA 作为一种生物标志物，通过
              降，1 例在换用舒尼替尼治疗后 ctDNA 片段减少。                       对其进行定性和定量分析来监测GIST的进展、复发
              结果表明血浆中检测到的继发性耐药突变与伊马                             和转移。
              替尼耐药肿瘤组织相同，且ctDNA 的突变比例随着
                                                                4  ctDNA检测用于GIST疗效评估
              肿瘤状态的变化而变化。此外 Serrano 等              ［47］ 报道在
              12例TKI耐药的GIST患者中，11例可通过ctDNA检                     4.1  治疗前评估
              测到KIT基因继发性突变。George等             ［44］ 在后续研究            GIST 患者 KIT 或 PDGFRA 基因特定区域的突

              中也证实ctDNA可检测继发性耐药突变，突变ctDNA                       变和 TKI 药物反应相关，因此 TKI 治疗前应进行基
              的基线水平和临床活动一致。上述相关研究表明                             因突变分析      ［50］ ，对基因检测取材困难或样本量太小
              ctDNA检测可用于识别继发性突变，提前预警继发性                         不适合标准突变分析时，通过ctDNA 检测了解基因
              耐药问题，优化治疗策略，也可为使用伊马替尼治疗                           突变情况可为患者提供合适的 TKI 方案。另外，对
              后出现疾病进展的患者在病因分析、药物治疗的选择                           临床上部分选择保守和手术治疗均可但都存在风
              上提供参考。                                            险的患者，治疗方案选择往往存在争议。许多研究
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