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第43卷第11期
               ·1620 ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年11月


                   表2 生物信息学蛋白功能预测软件分析结果                         通路，提高经棕榈酸处理过的脂肪细胞糖代谢能
                            SIFT预     PolyPhen⁃2   REVEL        力，从而改善胰岛素抵抗，降低血糖。已有研究发
                突变基因
                            测软件       预测软件        预测软件          现 MTNR1B rs10830963 位点基因多态性与早期胰
                MTNR1B       有害         有害          良性          岛素反应缺陷和β细胞葡萄糖敏感性降低有关。全
                INSR         未知         未知          未知
                                                                基因组关联研究发现 MTNR1B 的遗传变异在调节

                         Ⅰ
                             1                                 2                             3
                         Ⅱ
                                  1   2           3                   4             5         6

                         Ⅲ
                               1   2     3   4    5   6   7   8   9   10  11  12    13  14    15  16
                         Ⅳ
                                 1         2        3       4             5   6        7        8
                 实心代表糖尿病患者，空心代表非糖尿病患者；Ⅰ1患者的爷爷；Ⅰ2患者的奶奶；Ⅰ3奶奶的前夫；Ⅱ1患者的伯伯；Ⅱ3患者的父亲；Ⅱ5
              患者父亲同母异父的兄弟；Ⅲ5患者的姐姐；Ⅲ7患者（先证者，↗）；Ⅲ9患者的妹妹；Ⅲ11患者的弟弟；Ⅳ4患者的儿子。
                                                       图3 患者家系图

                       表3   患者家系基因检测报告汇总表                       抗的发生。研究显示 INSR 基因突变通过以下几个
                           INSR基因突变     MTNR1B基因突 糖尿病           方面引起胰岛素抵抗的发生：①抑制受体的生物合
                  病例
                          （c.1610+5G＞A） 变（c.457C＞T）    病史       成，最常见的是形成成熟前链终止密码，使受体结
              患者（先证者）           有             有         有
                                                                构不完整；②INSR受体基因突变使受体向膜的转运
              患者父亲              有             有         有
                                                                发生障碍，导致细胞膜表面受体数目减少；③降低
              患者母亲              无             无         无
                                                                受体与胰岛素的亲和力；④抑制受体酪氨酸激酶活
              患者儿子              有             有         有
                                                                性；⑤加速受体降解 。
                                                                                  ［9］
              患者姐姐              有             有         有
              患者妹妹              无             有         有            目前临床上与INSR基因相关的疾病有：①家族
              患者弟弟              无             无         有       性高胰岛素血症性低血糖症 5 型，也称为先天性高
              患者侄女1             无             无         无       胰岛素血症、胰岛细胞增生症和婴儿持续性高胰岛
              患者侄女2             无             无         无       素低血糖症，其特点为婴儿期持续低血糖，该病主
                                                                要是由于血糖水平低下对胰岛素分泌形成负反馈
              空腹血糖水平和影响T2DM发病风险中发挥了重要                           调节所致     ［10］ ；②松果体增生、胰岛素抵抗性糖尿病
              作用，特别是由 MTNR1B 调控的 MTNR2，经鉴定                      伴体细胞异常，又称为 Rabson⁃Mendenhall 综合征，
              MTNR2 功能丧失与 T2DM 有关 。因此，研究认为                      本病属于一组极端胰岛素抵抗综合征（其中还包括
                                          ［7］
              褪黑素和 MTNR1B 的遗传变异与 T2DM 易感性有                      矮妖精貌综合征、脂营养不良以及 A 型和 B 型胰岛
              关 。褪黑素在动植物、真菌、细菌体内皆可发现，                           素抵抗综合征），它是一种发病率未知的罕见病；③
                ［8］
              许多降糖中药（如黄芩、大黄、麦冬、连翘）中含有褪                          胰岛素抵抗性糖尿病伴黑棘皮症，主要表现是严重
              黑素成分，其中黄芩中的褪黑素含量高达 0.7%，具                         的胰岛素抵抗、黑棘皮病和青春期女性患者的卵巢
              有潜在的降血糖作用，为降糖药物研发提供参考。                            雄激素过多，女性患者经常表现为多毛症、痤疮、闭
                  INSR是一种细胞表面糖蛋白，属于酪氨酸激酶                        经或月经稀发和男性化。与 MTNR1B 基因相关的
              家族的受体，成熟的INSR由2个α亚单位和2个β亚                         疾病则为非胰岛素依赖性糖尿病，通常在儿童期或
              单位组成，胰岛素通过与膜外的α亚单位结合，将信                           成年早期发病（一般在25岁之前），主要表现为发病
              息通过跨膜的β亚单位传递至细胞膜内，引起受体                            初期胰岛素分泌缺陷和胰岛素依赖，临床表现为胰
              及其底物发生一系列磷酸化反应，从而介导INSR生                          岛素抵抗和T2DM。
              物效应的发挥。T2DM的发生与胰岛素分泌不足及                                对该家系成员进行基因检测，结果显示家系中
              胰岛素抵抗有关。胰岛素发挥作用必需由 INSR 介                         存在 2 个突变的基因位点，包括位于 chr19⁃7167974
              导，因此INSR的数目及功能缺陷均会导致胰岛素抵                          的 INSR 基因（c.1610+5G＞A）和 chr11⁃92714846 的
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