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第43卷第12期
·1760 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年12月
MPO 抑制剂,抑制活性较好的有色胺(tryptophan)、 和易被激怒,减少对碳水化合物的渴望,缓解慢性
4⁃溴苯胺和 BCH,IC50分别为 0.5 μmol/L、0.3 μmol/L 疼痛和躁狂行为症状,并使睡眠正常化。2009 年,
和0.2 μmol/L。 Galijasevic 等 [46] 发现叠氮化合物 4⁃胺⁃2,2,6,6⁃四
SDG 是一种天然生物活性剂,具有很强的抗氧 甲基二苯哌酯(4⁃amino⁃TEMPO)抑制 MPO 和中性
化和清除自由基[羟基、过氧化物和2⁃2二苯基肼(2⁃ 粒细胞催化产生 HClO 的 IC50值分别为约 1 μmol/L
2 diphenyl hydrazy,DPPH)]的特性 [40-41] ,还可以清除生 和 6 μmol/L。
理溶液辐射诱导的活性氯类化合物(active chlorine 3.4 作用机制不明确的天然产物来源的MPO抑制剂
species,ACS)活性氯 [42] 。SDG通过与MPO活性位点 除了以上两类抑制剂外,也有一些作用机制不
近端结合,干扰H2O2进入MPO的活性位点而不影响 明确的天然产物也表现出MPO抑制活性,如亚甲基
Cl 的进入,从而抑制 H2O2 依赖性的 MPO 活性 [42] ; 小檗碱(demethyleneberberine,DMB)、4⁃甲基七叶皂
-
[43]
SDG 还可以清除抑制自由基 compoundⅠ ,其 IC50 苷(4⁃methylesculetin,4⁃ME)、N⁃甲基胞嘧啶(N⁃
为63.47 μmol/L。 methylcytisine,NMC)等(图 6)。DMB 是一种天然
KYC含有Tyr、Lys和Cys三肽,是一种强效、可逆、 线粒体靶向的抗氧化剂,具有阳离子和邻苯二酚
[44]
特异和无毒的MPO抑制剂 ,其IC50为7 μmol/L。Yu 结构 [48] 。Chen 等 [49] 发现在炎症性肠病(inflammato⁃
等 [45] 研究发现,KYC治疗可明显减少大脑中动脉闭 ry bowel disease,IBD)中,DMB 可以降低 MPO 活性,
塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)小鼠大脑 显著缓解体重减轻,减少白细胞介素⁃6(interleukin⁃
中的神经系统严重程度评分、梗死大小、IgG 外渗、 6,IL⁃6)和肿瘤坏死因子⁃α(tumor necrosis factor⁃α,
中性粒细胞浸润、神经元损失、细胞凋亡和小胶质 TNF⁃α)等促炎细胞因子的产生,并抑制了核因子κB
细胞/巨噬细胞激活,还可以促进体内 MPO 氧化指 (nuclear factor kappa⁃B,NF⁃κB)信号通路的激活从
纹生物标志物ClTyr减少。 而抑制炎症反应。4⁃ME是香豆素衍生物之一,具有
4+
3.3 促进compoundⅡ(PorFe ⁃O)累积的抑制剂 很强的抗氧化和抗炎活性 [50] 。Witaicenis 等 [51] 证明
目前已知的促进 compoundⅡ累积的抑制剂有 在葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium salt,DSS)诱
氨苯砜、色胺、色氨酸及其类似物、吲哚(indole)及其 导的IBD 模型中,4⁃ME 可以降低MPO 活性,降低了
[46]
类似物 (图 5)。2005 年,Camp 等 [47] 发现褪黑素 结肠 IL⁃6 的水平,并抵消了谷胱甘肽(glutathione,
作为抗氧化剂和抗炎剂,可以抑制中性粒细胞中 GSH)的消耗。NMC是从紫薇和苦参的种子中提取
MPO 活性,从而减轻 HClO 依赖性炎症组织损伤。 的三环喹嗪类生物碱,具有多种药理活性,如降血
2008 年,Galijasevic 等 [46] 发现并验证色氨酸与褪黑 糖、镇痛和抗炎活性。DSS诱导小鼠结肠炎模型中,
素以类似形式抑制 MPO 活性,同时发现其补充剂 NMC可以有效抑制MPO活性的显著增加,减少局部
可以作为抗抑郁药保持身体健康,缓解情绪不佳 炎症 。
[52]
H
NH2 N
H
NH2
N
O
NH2
S
O N OH
H
H2N O
Disulone Tryptamine Tryptophan Indole
O
HN
•
O⁃N
O NH2
N
H
Melatonine 4⁃amino⁃TEMPO
图5 促进化合物Ⅱ积累的代表性MPO抑制剂
Figure 5 Representative MPO inhibitors that promote the accumulation of compound Ⅱ