Page 142 - 南京医科大学学报自然科学版
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第43卷第12期
·1758 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年12月
3⁃ClTyr 作为一种生物标志物 [17] ,在动脉粥样硬 生成 native MPO 速度缓慢,从而造成 Compound Ⅱ
[22]
[19]
[18]
化 、心肌肥大 和阿尔茨海默病 患者中检测到水 积累,达到MPO抑制效果 。
[20]
平升高。因此,不可逆MPO抑制剂通过减少HClO的 3.1 不可逆抑制剂
生成,减少3⁃ClTyr的生成,从而抑制氧化应激,减少 目前代表性的不可逆抑制剂主要有 Soubhye
炎症发生 [21] 。②可逆结合MPO活性位点的化合物, 等 [23] 虚拟筛选得到的 MPO⁃in⁃28,Tong 等 [24] 报道的
可逆抑制剂会占据结合 MPO 活性入口处的疏水远 含有酰肼结构的 4⁃氨基苯甲酸酰肼(4⁃aminobenzo⁃
端血红素腔,与血红素配体的结合位点进行高亲和 hydrazide,4⁃ABAH)、阿斯利康主导研发的以2⁃硫黄
力和低解离率的相互作用,从而阻断MPO介导的卤 嘌呤作为核心基团的AZD5904和AZD3241,以及辉
化循环,抑制酶活性 [22] 。③促进 Compound Ⅱ积累 瑞公司研发的含硫脲嘧啶骨架的PF⁃06282999和PF⁃
而不与活性位点结合的化合物,可以与Cl 竞争并促 1355(图3)。
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进形成Compound Ⅱ的合成,并且由于Compound Ⅱ 2017 年,Soubhye 等 [23] 基于 MPO 活性位点结合
O
H
O N
HN
N NH NH2 O
N H
H N N S S N
O N N NH2
H H2N NH
N
O
O
MPO⁃IN⁃28 4⁃ABAH AZD5904 AZD3241
O NH2
S O NH2
S
HN N
HN N
Cl
O O
O
O
O
PF⁃06282999 PF⁃1355
图3 代表性MPO不可逆抑制剂
Figure 3 Representative MPO irreversible inhibitors
的药效团建模,通过虚拟筛选得到了多个具有MPO 抑制MPO活性来保护血管,促进血管损伤后新生内
抑制活性的化合物,其中 IC50 小于 1 μmol/L 的有 膜形成 [27] 。4⁃ABAH还可以减弱由MPO介导的体外
MPO⁃IN⁃28(44 nmol/L)、hydralazine(0.9 μmol/L)、 和体内促血管生成作用 。
[28]
MPO⁃IN⁃42(0.05 μmol/L)、MPO⁃IN⁃43(0.35 μmol/L)、 AZD5904 和 AZD3241 是由阿斯利康公司研发
primaquine(0.3 μmol/L)、mefenamic acid(0.89 μmol/L)、 的以 2⁃硫黄嘌呤作为核心基团改造的抑制剂,与
MPO⁃IN⁃55(0.13 μmol/L)。其中含有胍基结构的 MPO进行共价结合,形成不可逆的抑制效果,IC50值
MPO⁃IN⁃28 对 MPO 抑制活性最强。新冠病毒感染 分别为 140 nmol/L 和 630 nmol/L [29] 。AZD5904 目前
重症患者中,中性粒细胞 MPO 活性增加,促进内皮 已经完成多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病的Ⅱ期临
细胞糖复合物(endothelial glycocalyx,EG)降解,从 床试验。Ramachandre 等 [19] 发现并证明AZD5904可
导致内皮功能障碍,在体外新冠病毒感染原发性人 以通过抑制心肌细胞中的 MPO 来缓解心肌肥厚症
主动脉内皮细胞中,MPO⁃IN⁃28可以抑制MPO活性 (hypertrophic cardiomyopathy,HCM)的舒张功能障
减少EG的降解 。 碍。2019年,AZD3241获得了美国食品药品监督管
[25]
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4⁃ABAH 是 Kettle 等 在 1995 年发现的含有酰 理局(Food and Drug Administration,FDA)和欧盟欧
肼结构的抑制剂,其对MPO具有选择性,不抑制过氧 洲药品管理局委员会的孤儿药认定。拜奥新医药
化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶,IC50为 0.3 μmol/L。 公司(Biohaven)获得了该药的独家开发和推广使用
在动脉粥样硬化的动物模型中,4⁃ABAH 可以通过 权,改名为BHV3241缓释片,并于2019年12月完成