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第43卷第12期 王玉婷,秦亚娟,厉廷有. 髓过氧化物酶抑制剂的研究进展[J].
2023年12月 南京医科大学学报(自然科学版),2023,43(12):1756-1763 ·1759 ·
新药审评,2023年2月已经完成了Ⅲ期临床实验。 病情加重 [34] 。在血管炎的小鼠模型中,口服 PF⁃
PF⁃06282999和 PF⁃1355 是 Ruggeri 等 [30] 推出的 1355可降低疾病严重程度和炎症水平,减少水肿和
硫脲嘧啶衍生物,通过共价、不可逆机制以时间 中性粒细胞积累 。
[32]
依赖性抑制 MPO 活性,PF⁃06282999 的 IC50 值为 3.2 可逆性抑制剂
1.9 μmol/L,PF⁃1355 的 EC50值为 1.47 μmol/L。研究 目前代表性的可逆抑制剂主要有含羟肟酸酯
发现动脉粥样硬化低密度脂蛋白受体小鼠模型中, 结构水杨基异羟肟酸(salicylhydroxamic acid,SHA)
PF⁃06282999 可以促进动脉粥样硬化病变稳定和 及其衍生物 HX1 [35] ,天然产物异噻唑啉酮二葡糖
防止动脉粥样硬化斑块破裂 [31] 。临床前研究表明, 苷(secoisolariciresinoldiglucoside,SDG)和 N⁃乙酰赖
PF⁃06282999在小鼠、大鼠、狗和猴子体内吸收迅速 酸⁃酪氨酰⁃半胱氨酸酰胺(N⁃acetyl lysyltyrosylcyste⁃
且良好,口服生物利用度分别为100%、86%、75%和 ine amide,KYC) (图4)。
[36]
[30]
76% 。评估健康成人受试者口服PF⁃06282999的 SHA 是含有羟肟酸酯结构的 MPO 抑制剂,最
安 全 性 、耐 受 性 和 药 代 动 力 学 的 研 究 早由 Forbes 等 [37] 发现,通过占据血红素结合口袋
(NCT01626976)和在健康超重成人中的安全性、用 与 MPO 底物竞争的从而使酶可逆性失活,IC50为
量和效果的研究,以及测试 PF⁃06282999 对健康成 25 μmol/L。抑制剂的芳香环与血红素吡咯环在侧
人中咪达唑仑用量影响的研究(NCT01707082)已经 链之间的远端血红素口袋入口处的疏水区域结
完成Ⅰ期临床研究。而由于对内毒素给药的安全 合。羟肟酸基团与远端组氨酸 95 和邻近的谷氨酰
性问题以及未来内毒素批次的可用性不确定,Ⅰ期 胺91酰胺基团都能形成氢键,但没有与血红素铁配
临床研究(NCT01965600)(用于评估研究药物对炎 位。SHA 结合使 3 个水分子从远端血红素腔中移
症标志物的影响)被终止。在此治疗过程中引发的 出,并使第 4 个水分子的位置发生小的移动。除此
主要不良反应为心动过速、发冷发热、肌痛头痛,其他 之外,复合物的活性位点区域和本地酶之间没有明
不良反应有眼睛疼痛、皮炎多汗和恶心呕吐。2016 显的构象差异 [38] 。2013年,Forbes 等 [39] 基于SHA合
年,Zheng等 [32] 首次证明了PF⁃1355早期使用可以改 成含有芳香基异羟肟酸酯结构的可逆性 MPO 抑制
善和重塑实验性心肌梗死后的心脏功能,具有对冠 剂 HX1、HX2、HX3,这 3 种化合物均具有高效的
状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)和缺血性 MPO抑制活性,其中HX1活性最强,IC50值为5 nmol/L。
心肌病中早期和后期心脏保护作用 [33] ,在心肌梗死 2018年,Forbes等 [39] 开发了一种多底物的MPO抑制
及缺血再灌注损伤的模型中可以减少炎症和减缓 实验,进一步验证了 HX1 的高效力,筛选得到其他
OH OH
HO OH O
HO NH2
O O O
OH
O SH
O H O
OH OH
N N NH2
H O O N N
OH H O H O
HO OH
OH
OH
SHA (R,R)⁃SDG KYC
O
OH
F N N
F H
F N N
H H
F F
F
HX1
图4 代表性MPO不可逆抑制剂
Figure 4 Representative MPO irreversible inhibitors