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第43卷第2期
               ·292 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年2月


             （trimethylamin，TMA），后者再由肠道吸收后经门静                   了类似结果，TMAO 通过激活 NLRP3 炎症小体以及
              脉进入肝脏并被黄素单加氧酶家族（flavin⁃contain⁃                   NF⁃κB信号通路促进血管钙化            ［15］ 。此外，Liu等  ［16］ 实
              ing mono⁃oxygenase，FMO），尤其是黄素单加氧酶 3               验 表 明 ，TMAO 可 刺 激 肝 细 胞 释 放 外 泌 体（exo⁃
             （flavin⁃containing mono⁃oxygenase 3，FMO3）氧化为       somes，Exos），Exos 被人主动脉内皮细胞吸收，部分
              氧化三甲胺（trimethylamine N⁃oxide，TMAO） ，最后            通过NF⁃κB信号转导，从而促进炎症标志物的表达
                                                     ［5］
              主要到达肾脏由尿液排出 。TMAO与动脉粥样硬                           和内皮功能障碍。
                                     ［6］
              化、高血压、心肌梗死、心力衰竭等多种心血管疾病                           1.3  TMAO通过影响肾功能恶化心力衰竭
              密切相关 ，并能预示缺血性心力衰竭的住院时长                                 除了心脏损伤外，肾功能的变化在心力衰竭进
                      ［7］
              及不良预后事件 。本文就TMAO为靶点的心力衰                           展中的作用同样至关重要。由于肾脏在TMAO排泄
                             ［8］
              竭治疗及其作为心力衰竭预后标志物进行综述。                             中起着关键作用，因此肾功能的损害与血浆 TMAO
                                                                水平升高密切相关。多项研究发现，TMAO 水平与
              1  TMAO在心力衰竭发生发展中的作用
                                                                肾功能呈负相关        ［17-18］ 。Hu 等 ［19］ 研究发现，TMAO 水
              1.1  TMAO加剧心肌肥厚和纤维化                               平降低可减缓肾间质纤维化以及肾功能障碍的进
                  Li 等 研究表明，TMAO 能直接诱导心脏肥大                      展。肾纤维化以及肾功能障碍会进一步导致水钠
                      ［9］
              和纤维化，并且这种诱导通过激活 Smad3 信号通路                        潴留，进而加重心衰          ［20］ 。此外，动物实验表明降低
              来实现，此外Smad3特异性抑制剂SIS3能减弱这种                        TMAO水平能减轻CRS2小鼠（联合冠状动脉结扎诱
              刺激。Yang 等    ［10］ 发现，在心肌梗死小鼠中，喂食高                 导的心肌梗死和次全肾脏切除手术小鼠）的心脏和
              胆碱饮食或补充TMAO可导致心功能恶化和心肌纤                           肾脏损害，并通过抑制炎症来防止疾病进展 。
                                                                                                       ［21］
              维化，可能是由于加速了成纤维细胞向肌成纤维细
                                                                2  TMAO是心力衰竭治疗的潜在靶点
              胞转化所致。此外，实验表明 TMAO 处理后的成纤
              维细胞体积增加，且α⁃平滑肌肌动蛋白（α⁃SMA）、Ⅰ                       2.1  饮食干预
              型胶原蛋白、转化生长因子β受体Ⅰ（TGF⁃βR1）和                             血浆 TMAO 水平与饮食密切相关，膳食调整如
              磷酸化Smad2表达增加。在另一项研究中也得到了                          何影响心血管疾病一直是引人关注的问题。既往
              类似的结果，给动脉结扎术诱导心力衰竭的小鼠喂                            研究表明，富含饱和脂肪、动物蛋白和糖类的西方
              食 TMA 合成的抑制剂 3，3⁃二甲基⁃1⁃丁醇（3，3⁃                    饮食会促进肠道微生物群失调，上调血浆 TMAO 水
              dimethyl⁃1⁃butanol，DMB）能延缓心衰时心室重构的                平，并增加心血管疾病的风险             ［22］ 。Wang等 ［23］ 研究表
              过程，且通过调节 TGF⁃β1/Smad3 信号通路和 p65                   明，与白肉或非肉类蛋白质来源（保持总热量不变）
              NF⁃κB信号通路延缓心室重塑和电重构 。                             相比，主要蛋白质来源为红肉的饮食会显著增加血
                                                 ［11］
              1.2  TMAO诱发炎症反应                                   浆 TMAO 的水平，并且减少肾脏的 TMAO 排泄。从
                  炎症反应是心力衰竭发生发展的重要因素，也                          TMAO 来源来看，研究表明戒断饮食中的 TMAO 可
              是心血管疾病不良预后的主要因素之一。慢性心                             以降低循环中的 TMAO 水平           ［24］ 。此外，Videja 等 ［25］
              力衰竭的疾病进展过程中，局部和全身炎症反应与                            研 究 发 现 模 拟 禁 食 饮 食（fasting mimicking diet，
              心力衰竭的相互作用也是其显著特征之一                        ［12］ 。  FMD）可以通过限制热量摄入和动物源性蛋白质消
              Chen 等 ［13］ 进一步研究表明，TMAO 可通过抑制 Sir⁃               耗来降低血浆TMAO水平。地中海式饮食的特点是

              tuin⁃3（SIRT3）以及超氧化物歧化酶 2（superoxide               水果、蔬菜、坚果、豆类、全谷物和海鲜的摄入量相
              dismutase 2，SOD2）活 性 来 促 进 线 粒 体 活 性 氧            对较高，饮酒量适中，红肉/加工肉和饱和脂肪酸的
             （mtROS）积累，进一步诱导NOD样受体热蛋白结构                         摄入量较低      ［26］ 。一项来自巴西的横断面研究显示，

              域相关蛋白 3（NOD⁃like receptor thermal protein do⁃     在考虑群体的经济因素和饮食习惯之后，地中海饮
              main associated protein 3，NLRP3）炎症小体激活，           食可降低心力衰竭的发病率与不良预后结局                        ［27］ 。
              NLRP3炎症小体分泌Caspase⁃1、IL⁃1β和IL⁃18，进而               控制高血压的饮食方式（dietary approaches to stop
              诱导血管炎症的发生。在颈动脉结扎小鼠上，研究                            hypertension，DASH）主要限制了糖分、红肉以及脂
              员们发现 TMAO 可通过激活 NF⁃κB、NLRP3 炎症小                   肪的摄入，研究表明采用 DASH 饮食模式的心力衰
              体以及内质网应激通路诱导血管炎症，促进血管重                            竭患者的体重减轻，且血压、脑钠肽（brain natriuretic
              塑 ［14］ 。在慢性肾脏病的小鼠身上，研究员们也发现                       peptide，BNP）等心功能指标也得到了改善 。
                                                                                                     ［28］
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