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第43卷第5期
               ·590 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年5月


              行癌症免疫治疗，为肿瘤治疗提供一个全新的治疗
                                                                2   李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm）在临床治
              策略，因而备受关注。本文总结了癌症细菌免疫疗                            疗中的研究进展
              法的最新临床研究进展，讨论该研究领域的未来发
              展方向。                                                   单核细胞增生 Lm 能将肿瘤抗原选择性的递送
                                                                至主要组织相容性复合体⁃1 类（major histocompati⁃
              1  卡介苗（bacillus Calmette⁃Guérin，BCG）在临床治
                                                                bility complex⁃Ⅰ，MHC⁃Ⅰ）类和 MHC⁃Ⅱ类分子途
              疗中的研究进展
                                                                径，并诱导 T 淋巴细胞对 Lm 呈递抗原的强烈反
                  BCG是由法国科学家Guérin和Calmette通过13                 应 ［15-16］ 。将肿瘤相关抗原转入减毒 Lm 可以显著
              年的传代培养获得的减毒结核杆菌 ，长期以来，                            增强机体的免疫应答           ［17-18］ 。GVAX 是由粒细胞⁃巨
                                               ［6］
              BCG 主要作为疫苗用于结核病的预防接种。1928                         噬细胞集落刺激因子组成的胰腺癌疫苗，可诱导 T
              年，Pearl等 发现结核病患者的膀胱癌发病率较低，                        淋巴细胞针对包括间皮素在内的肿瘤相关抗原产
                        ［7］
              随后科研人员尝试使用 BCG 膀胱灌注的方法治疗                          生免疫反应，与环磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）联
                                    ［8］
              膀胱癌患者，并获得成功 。1990年，美国联邦药物                         用可以抑制调节性 T 细胞（regulatory cell，Treg）功
              管 理 局（Food and Drug Administration，FDA）批 准        能，增强疫苗效果。CRS⁃207 是一种分泌间皮素的
              BCG用于膀胱原位癌的治疗，并成为非肌层浸润性                           减毒单核Lm，研究者发现在胰腺癌动物模型中使用
              膀胱癌（non muscle⁃invasive bladder cancer，NMIBC）     GVAX 和 CRS⁃207 可以产生协同抗肿瘤的效果，随
              治疗的一线疗法。BCG 是迄今为止在癌症治疗中                           后的临床研究数据表明单用GVAX治疗患者的中位
              开展临床试验最多的细菌，被设计、改造成表达多                            总生存期（overall survival，OS）为4.6个月，而同时接
              种抗肿瘤蛋白的工程菌，以进一步提高其疗效。                             受这两种肿瘤疫苗的患者的中位 OS 为 9.7 个月，
                                               ［9］
                  VPM1002BC 是一株转基因 BCG ，它将脲酶 C                  CRS⁃207 的加入可以显著延长胰腺癌患者的生存
              基因替换成能破坏吞噬膜稳定性的李斯特溶菌素                             期 ［19］ 。在另外一项Ⅰb 期临床研究中            ［20］ ，研究人员
              hly基因，从而获得免疫原性更好、不良反应更低的改                         在 35 例晚期恶性胸膜间皮瘤患者身上采用 CRS⁃
                                                       ［10］
              良型BCG。新近的一项Ⅰ/Ⅱ期单臂试验显示 ，对                          207联合标准化疗（铂类+培美曲塞）的治疗方案，最
              BCG 治疗后复发的患者使用改良的 VPM1002BC 后                     终 1 例患者肿瘤完全消失，19 例患者（89%）肿瘤明
              无复发率（relapse⁃free rate，RFR）为 49.3%，有近一            显缩小，10 例患者（29%）肿瘤稳定，中位无疾病进
              半的患者没有再复发，并且 VPM1002BC 具有良好                       展生存时间（progression⁃free survival，PFS）为 7.5 个
              的耐受性和安全性。不同患者对 BCG 治疗的敏感                          月，中位OS为14.7个月。
              性差异较大。对于单独使用BCG治疗无效的患者，                                减毒基因重组 Lm ADXS11⁃001 能分泌李斯特
              联合免疫治疗方案可以提高膀胱内 BCG 疗法的反                          溶血素O（LLO）、与人乳头瘤病毒（human papilloma
              应率。白细胞介素⁃15（interleukin⁃15，IL⁃15）的超激              virus，HPV）的E7致癌蛋白相结合，从而激活MHC⁃Ⅰ
              动剂复合物N⁃803可促进自然杀伤细胞（natural killer                类通路，临床用于治疗宫颈癌和头颈癌。ADXS11⁃
              cell，NK细胞）和CD8 T细胞的增殖和活化、从而增                      001 的一项Ⅱ期临床试验数据显示               ［21］ ，在 26 例转移
                                 +
              强对肿瘤细胞的杀伤作用。Ⅰb期临床研究数据显                            性或复发性的宫颈癌患者中，ADXS11⁃001 的治疗
              示，接受 N⁃803 联合 BCG 膀胱内灌注治疗的 9 例患                   使 38.5% 的患者达到了 12 个月的 OS，并且治疗的
              者在 6 年后均无复发，所有患者获得完全缓解                            耐受性良好，无严重不良反应。
                                   ［11］
             （complete response，CR） 。免疫抑制分子程序性
                                                                3  沙门氏菌在临床治疗中的研究进展
              死亡受体⁃1（programmed cell death protein 1，PD⁃1）
              在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用               ［12］ ，针对PD⁃1的抑            减毒沙门氏菌是目前细菌抗肿瘤领域研究较
              制剂已应用于多种泌尿系统肿瘤中                 ［13］ 。使用抗PD⁃      多的一种兼性厌氧菌，它可以利用自身兼性厌氧的
              1 单克隆抗体Pembrolizumab（派姆单抗）作为肌层浸                   特点靶向肿瘤部位，在多种动物肿瘤模型中表现出
              润性膀胱癌（muscle⁃invasive bladder cancer，MIBC）患       了较好的抑瘤效果         ［22-23］ 。沙门氏菌可以作为药物载
                                             ［14］
              者的辅助治疗手段，Ⅰ期临床研究 结果表明BCG                           体递送核酸药物、肿瘤疫苗等，既可增强药物活性，
              和 Pembrolizumab 的联合治疗是安全的，并且 42％                  同时又可降低药物毒性。此外，沙门氏菌偏爱肿瘤
              的患者达到了主要研究终点——病理完全缓解。                             的乏氧和坏死区域，而传统放化疗则只能作用于血
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