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第43卷第5期 花私齐，华子春. 细菌疗法在肿瘤临床治疗中的进展及应用［J］.
2023年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（5）：589-594 ·591 ·

管丰富的肿瘤组织，将沙门氏菌治疗与传统疗法联 药物与益生菌联合使用还会表现出更强的抗肿瘤
用有望协同提高抗肿瘤效果 ［24］ 。VNP20009 是缺失 效果 ［33，37-38］ 。最新的临床结果表明口服益生菌能够
脂质 A 合成基因 msbB 和嘌呤合成基因 purI 的减毒 改善癌症患者的肠道菌群，并增强肿瘤免疫治疗的
沙门氏菌，在小鼠模型中具有良好的抑瘤效果 ［25］ 。 反应。在这项Ⅰ期临床试验中 ［39］ ，研究人员对转移
Ⅰ期临床试验结果显示 ［26］ ，尽管 VNP20009 有较高 性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）
的体内安全性，但只在部分患者的肿瘤部位出现了 患者使用免疫检查点抑制剂Nivolumab（纳武利尤单
定植，而且没有观察到肿瘤的消退。为提高其治疗 抗）加 Ipilimumab（伊匹木单抗）同时联合丁酸梭菌
效果，研究者 ［27］ 在 VNP20009 中转入大肠杆菌胞嘧 （CBM588）治疗，单独免疫治疗组患者的中位无进展

啶脱氢酶的表达质粒，同时每日口服5⁃氟胞嘧啶（5⁃ 生存期为2.5个月，而辅以丁酸梭菌组的中位无进展
fluorocytosine，5⁃FC），该酶能将无毒的 5⁃FC 转化对 生存期为12.7个月，联合治疗显著改善了mRCC患者
肿瘤细胞有杀伤作用的 5⁃氟尿嘧啶（5⁃fluorouracil， 的中位无进展生存期。目前，多个辅以益生菌的联合
5⁃FU），通过细菌瘤内给药的方式在3例患者身上进 治疗方案正在开展中，如双歧杆菌、乳酸杆菌等
行了测试。在2例患者的肿瘤组织内观察到了细菌 （NCT04131803、NCT03829111、NCT05220124、NCT03
的定植，治疗后无不良反应，但没有观察到肿瘤的 358511、NCT05122546、NCT05032014、NCT05094167）。
消退。尽管VNP20009在动物肿瘤模型中取得较好 已完成临床试验的抗肿瘤细菌疗法见表1。

的抑瘤作用，但其临床试验均不理想。VNP20009
6 总结与展望
毒性基因的缺失可能与抗肿瘤效果的减弱有关，因
此毒力的降低与临床疗效之间的平衡是细菌临床 近年来，靶向治疗和免疫治疗的发展为癌症患
应用的重要挑战。 者带来了新希望，然而其不良反应以及肿瘤耐药性
等问题仍然是临床面临的巨大挑战 ［40-41］ 。与传统疗
4 诺氏梭菌在临床治疗中的研究进展
法相比，细菌在肿瘤治疗中的优势在于能够靶向肿
Clostridium novyi⁃NT 是一株消除了α⁃毒素的减 瘤并定植于肿瘤乏氧区域，从而增强对肿瘤细胞的
毒的诺氏梭菌 ［28］ ，它是一种严格厌氧菌，肿瘤组织 特异性免疫识别和消除 ［42-43］ 。尽管细菌疗法在肿瘤
内部缺氧区域为Clostridium novyi⁃NT 提供了完美的 临床治疗上初现成效，但其安全性仍存在疑虑、疗
生长环境，使其成为缺氧实体瘤的理想溶瘤菌。研究 效尚待提升。与传统抗肿瘤药物不同，活体细菌可
［29］
人员首先对16只自然发生肿瘤的狗进行了试验 ， 以在靶部位快速增殖，因此给药剂量无法反映出有
瘤内注射Clostridium novyi⁃NT后，有6只狗产生了抗 效剂量，而给药方式、患者间的个体差异、肿瘤浸润性
［44］
肿瘤反应。有 3 只显示肿瘤完全消除，另外 3 只肿 炎症细胞的存在等都会影响有效剂量 。考虑到细
瘤的大小减小了 30%。随后研究人员对 24 例难治 菌给药带来的可能感染风险，可以使用抗生素控制
性实体瘤患者实施瘤内注射Clostridium novyi⁃NT孢 和消除细菌。此外，携带重组质粒的工程菌株可能
子，Ⅰ期临床试验显示出 Clostridium novyi⁃NT 可控 出现的质粒丢失现象也会影响最终疗效。新近一
的不良反应，42%的患者出现了肿瘤消退 ［30］ 。Clos⁃ 项研究构建了集“免疫检查点阻断免疫疗法（抗PD⁃1
纳米抗体）⁃最早的细菌免疫疗法（溶瘤细菌）⁃免疫
tridium novyi⁃NT的注射引发了短暂的全身细胞因子
反应并增强了肿瘤特异性T细胞反应。另有一项使 细胞疗法（巨噬细胞）”三种疗法于一体的“特洛伊
木马”型巨噬细胞免疫治疗新方法，为细菌给药和
用Clostridium novyi⁃NT联合免疫检查点抑制剂Pem⁃
疗效提升提供了全新思路 ［45］ 。由于肿瘤的异质性，
brolizumab（ 派 姆 单 抗 ）的 抗 肿 瘤 临 床 试 验
单一的抗癌药物很难治愈肿瘤，因此细菌介导的癌
（NCT03435952）正在进行中。
症治疗与传统的化学疗法、放射疗法及免疫疗法相
5 益生菌在临床治疗中的研究进展 结合将获得更好的临床效果，也是未来临床试验开
展的重要方向。
益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，其种
类繁多，广泛应用于食品、医疗和保健领域，可调节 ［参考文献］
人体免疫反应和胃肠道消化功能等 ［31-32］ 。研究表明 ［1］ HEPPNER F，MÖSE J R. The liquefaction（oncolysis）of
益生菌可预防癌症的发生风险、增强化疗药物的作 malignant gliomas by a non pathogenic Clostridium［J］.
用，并降低癌症患者的放化疗不良反应 ［33-36］ 。抗癌 Acta Neurochir（Wien），1978，42（1⁃2）：123-125