Page 14 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第5期
·596 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年5月

受肝切术的HCC患者，其5年复发率约为70%，5年 瘤中进行临床试验，目前已有多款产品获批上市，给
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［4］
存活率约在 50% 。对于中晚期患者，可供选择且 肿瘤治疗带来了新的选择 。表 1 总结了国内外最
公认有效的疗法十分有限，如蛋白激酶抑制剂——索 近正在开展的 CAR 免疫细胞疗法治疗肝细胞癌的
［5］
拉非尼，也仅能延长 2.8 个月的生存时间 。所以， 临床试验。
寻找并应用新的针对 HCC 更有效的治疗方法是目
2 相关基础理论知识
前亟需解决的问题。
近年，HCC治疗领域最受人注目的前沿进展当 2.1 自然杀伤（natural killer，NK）细胞简介及其作

属新型免疫疗法，其中以嵌合抗原受体（chimeric an⁃ 用机制
tigen receptor，CAR）为基础的细胞免疫治疗和免疫 NK 细胞是先天免疫系统的重要成员，是一种
检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的临 特殊的细胞毒性淋巴细胞。NK 细胞在肝脏中扮演
床结果最令人鼓舞。 着重要角色，肝脏中 30%~50%的淋巴细胞是 NK 细
HCC是一种对免疫疗法敏感的肿瘤。当前，免 胞，NK 细胞在肝脏中的比例是在脾脏或者外周血
［6］
疫检查点 PD⁃1 抑制剂（纳武单抗 、派母单抗 ）被 中的5倍 ［11］ 。据报道，HCC患者的肝NK细胞数量显
［7］
批准用来治疗 HCC，此外，针对免疫检查点 CTLA⁃4 著增加，占所有肝淋巴细胞的90%。NK细胞表达不
的抗体和PD⁃1抑制剂联用时，也可达到更好的抗肿 同的活化性受体和抑制性受体，通过受体间激活
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瘤效果 。ICI 在 HCC 治疗领域取得广泛应用的同 与抑制信号的净平衡来控制对靶细胞的反应或耐
时，与其相关的不良反应也引起了普遍的重视。ICI 受 ［12］ 。NK 细胞在清除肿瘤方面至关重要，可以通
的免疫毒性较广，可累及多个系统，易导致迟发性 过多种方式来清除肿瘤细胞或限制肿瘤细胞的生
［9］
不良反应，会对器官造成永久性的损害 。而 CAR 长、扩散。一方面，NK 细胞可以直接释放穿孔蛋
免疫细胞疗法通过改造免疫细胞，提供了较安全的 白、颗粒酶等细胞毒性物质或者分泌细胞因子来杀伤
针对特定肿瘤抗原的方案。随着 CAR 免疫细胞疗 肿瘤细胞，如肿瘤坏死因子⁃α和干扰素（interferon，
法的发展与应用，近年来其已在多种血液病和实体肿 IFN）⁃γ。另一方面，NK细胞能够发挥抗体依赖的细
表1 正在开展的CAR细胞疗法治疗HCC的临床试验
Table 1 Recently ongoing clinical trials with chimeric antigen receptor cell therapy in hepatocellular carcinoma
NCT注册号 靶点 阶段 入组例数 评估指标 主要研究机构
NCT02395250 GPC3 Ⅰ期 13 AE 上海市肿瘤研究所
NCT05003895 GPC3 Ⅰ期 38 DLT 国家癌症研究所（美）
NCT05155189 GPC3 Ⅰ期 20 AE 浙江大学第一附属医院
NCT05103631 GPC3 Ⅰ期 27 DLT 贝勒医学院（美）
NCT05323201 B7H3 Ⅰ/Ⅱ期 15 DLT 徐州医学大学附属医院
NCT03884751 GPC3 Ⅰ期 09 DLT/MTD 南方医科大学南方医院
NCT03980288 GPC3 Ⅰ期 06 DLT/MTD 浙江大学医学院附属第一医院
NCT03993743 CD147 Ⅰ期 34 AE 空军军医大学西京医院
NCT04951141 GPC3 Ⅰ期 10 AE 解放军总医院第五医学中心
NCT03198546 GPC3/TGF⁃β Ⅰ期 30 DLT 广州医科大学附属第二医院
NCT05131763 NKG2D Ⅰ期 03 AE 复旦大学
NCT02587689 MUC1 Ⅰ/Ⅱ期 20 AE 合肥市第一人民医院
NCT03941626 EGFRvⅢ/DR5 Ⅰ/Ⅱ期 50 AE/DLT 河南省人民医院
NCT04550663 NKG2D Ⅰ期 10 AE/MTD 南京鼓楼医院
NCT05352542 GPC3 Ⅰ期 34 AE 军事医学科学院附属医院
NCT05028933 EpCAM Ⅰ期 48 AE/DLT/MTD 浙江大学医学院附属第一医院
NCT05120271 GPC3 Ⅰ/Ⅱ期 98 AE/DLT/MTD 贝勒斯科特和怀特研究所（美）
NCT02839954 MUC1 Ⅰ/Ⅱ期 10 AE 合肥市第一人民医院
NCT04952272 OX40 Ⅰ期 50 DLT 广州医科大学附属第二医院
NCT03638206 DR5/cMet/EGFRvⅢ Ⅰ/Ⅱ期 73 AE 郑州大学第一附属医院
AE：不良事件；DLT：剂量限制性毒性；MTD：最大耐受剂量。