Page 16 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 16

第43卷第5期
               ·598 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2023年5月


                                                                CD147 被提议作为 HCC 新的预后标志物和治疗靶
              3  针对不同靶点的CAR⁃NK在HCC治疗中的应用
                                                                点 ［39-40］ 。Chen 等 ［41］ 开展的临床实验结果表明，美妥
                  采用 CAR⁃NK 细胞疗法治疗 HCC 的首要挑战                    珠单抗（抗 CD147）在抑制 HCC 生长和转移方面发
              是确定一个安全且有效的肿瘤相关抗原。合理选择                            挥出了良好的效果。
              具有HCC高特异性的肿瘤相关抗原，是保障CAR⁃NK                             Tseng 等 ［31］ 的一项关于 CD147 CAR 修饰的 NK
              治疗效益的关键。近年来，针对不同靶点的 CAR⁃                          细胞治疗 HCC 的研究验证了 CD147 靶点在特异性
              NK 细胞的临床前研究都显示出了良好的抗肿瘤效                           杀伤方面的临床应用潜力。其设计了一种针对
              果 ［27，31-32］ 。                                    HCC 的抗原，通过逆转录载体，将识别表面标志物

              3.1  磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（glypican⁃ 3，GPC3）                CD147 的 CAR 转导入 NK 细胞，随之进行了体内和
              CAR⁃NK                                            体外实验。CD147 CAR 可以选择性地杀伤双抗原
                  GPC3 是一种膜相关蛋白多糖，据统计 70％以                      阳性（CD147 GPC3 ），而不是单抗原阳性（CD147                +
                                                                            +
                                                                                  +
              上的 HCC 患者肿瘤组织高表达 GPC3 蛋白，而正常                      GPC3）的HCC细胞。并且，在人CD147转基因小鼠
                                                                     ⁃
              的肝组织中并不表达该蛋白。GPC3 在 HCC 的发                        中没有观测到严重的脱靶毒性。CD147 CAR⁃NK细
              生、发展中起着重要作用，并且GPC3的表达水平与                          胞在体外可以有效且特异地杀伤各种恶性 HCC 细
              HCC 的不良预后高度相关，即使在疾病复发后，                           胞系，在体内可以较好地抑制 HCC 细胞的生长，同
              GPC3在细胞上的表达也会维持             ［33］ 。近期，Zhu等   ［34］  时在 HCC 患者肿瘤组织来源的异种移植小鼠 PDX
              证明使用靶向GPC3的抗体来治疗HCC是安全有效                          模型中展示了良好的肿瘤清除效果。
              的。基于以上原因，GPC3 成为了 HCC 免疫治疗的                            与其他针对 HCC 的 CAR 相比，CD147⁃CAR 具
              理想靶点，以 GPC3 为靶点的 CAR 有望获得更精准                      有两个明显的优点。首先，作为CAR介导的新型有
              高效的抗癌能力。Shi等          ［20］ 进行的一项GPC3 CAR⁃T        效靶点，其在体外和体内均具有高特异性和可耐受
              细胞治疗晚期HCC的Ⅰ期试验取得了令人鼓舞的                            的毒性。其次，CD147 CAR⁃NK 细胞还具有用于治
              结果，经治疗后患者的 3 年、1年和6个月的总生存                         疗各种 CD147上调肿瘤的潜力。
              率分别为 10.5%、45.0%，50.3%，展现出良好的抗肿                   3.3  自然杀伤细胞2族成员D（natural killer group 2
              瘤活性。                                              member D，NKG2D）CAR⁃NK
                  近期，Yu等    ［27］ 通过慢病毒载体转导开发出了具                      NK细胞对肿瘤细胞的识别主要依赖于表面的活
              有 GPC3 特异性的 GPC3 CAR⁃NK 细胞株（NK⁃92/                化性受体和抑制性受体的相互调控，NKG2D是一
              9.28.z）。研究发现，不管在体内还是体外，NK⁃92/                     个关键的活化性受体，在所有 NK 细胞中表达。在
              9.28.z 细胞都能够显著提升 NK 细胞对 HCC 的细胞                   早期NK 细胞前体阶段已经观察到NKG2D 的表达，
              毒性，同时不会增加对非肿瘤细胞的毒性。并且，                            同时该受体的浓度随着NK细胞的成熟而增加 。
                                                                                                         ［42］
              NK⁃92/9.28.z 细胞的抗肿瘤活性不会受到肝癌患者                          NKG2D 有多种 NKG2D 配体（ligand of NKG2D，
              血清中的可溶性 GPC3、TGF⁃β和低氧环境的影响。                       NKG2DL），包括 MHC⁃Ⅰ类相关基因 A（MHC⁃Ⅰ
              此外，NK⁃92/9.28.z 细胞还具有持续增殖的能力，更                    chain⁃related protein A，MICA）和 MHC⁃Ⅰ类相关基
              具临床成本效益。                                          因 B（MHC ⁃ Ⅰ chain ⁃ related protein B，MICB）。

              3.2  CD147 CAR⁃NK                                 NKG2D通过与其配体结合，激活NK细胞产生IFN⁃γ
                  CD147是一种属于免疫球蛋白家族的跨膜糖蛋                        等细胞因子，发挥免疫监视和抗肿瘤功能                    ［43］ 。但在
              白，参与了多种生理和病理过程，如营养物质的转                            晚期肿瘤中，NKG2D/NKG2DL 的表达却明显下降，
              运、细胞的迁移、精子的形成、单羧酸转运蛋白的表                           这可能与肿瘤细胞分泌 TGF⁃β和血清中的可溶性
              达、淋巴细胞的活化和冠状病毒的感染等                    ［35-36］ 。尽  MICA/B 的水平升高有关        ［44］ 。作为一种免疫抑制因
              管CD147作用广泛，但其在肿瘤免疫中所发挥的作                          子，TGF⁃β可以促进 MICA 的脱落和抑制 NKG2D 的
              用才是近十年研究的重点方向。近些年的一系列研                            表达。此外，Kohga 等       ［45］ 发现 HCC 患者血清中的可
              究表明，CD147在免疫细胞的激活和增殖，肿瘤细胞                         溶性MICA/B 的水平远远高于健康人。高水平的可
              的迁移、黏附和侵袭中发挥着至关重要的作用 。                            溶性MICA/B 可以通过金属基质蛋白酶从细胞表面
                                                     ［37］
                  CD147 在 HCC 中高度表达，且高表达的 CD147                 脱落，从而下调 NKG2D 的表达           ［46］ 。同时，研究发现
              与肿瘤的发生、发展和预后密切相关                   ［38］ 。近期，      高 级 别 的 HCC 低 表 达 各 类 NKG2DL，通 过 阻 碍
   11   12   13   14   15   16   17   18   19   20   21