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第43卷第5期             刘思远，陈 琳，夏安亮，等. 嵌合抗原受体NK细胞治疗肝细胞癌的研究进展［J］.
                  2023年5月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（5）：595-603，647                     ·599 ·


                                                      ［47］
                NKG2D/NKG2DL信号通路来实现免疫逃逸 。                         制的。一般而言免疫检查点的表达可以维持自我
                    NKG2D 的强激活效力以及 NKG2DL 在恶性肿                    耐受，避免产生针对正常细胞的免疫反应，然而
                瘤细胞上的选择性表达使其成为免疫领域关注的                             肿瘤细胞却可以通过刺激免疫检查点来实现免
                新型重要靶点      ［48］ 。有多种方式可以通过 NKG2D 靶               疫逃逸。
                向肿瘤，包括向肿瘤募集 NKG2D 细胞、增强 NK 细                          近年来随着研究的深入，发现基于 NK 细胞的
                                              +
                胞上 NKG2D 和/或肿瘤上 NKG2DL 的表达、用表达                    检查点数量一直在增加。除了经典的NK细胞表面
                NKG2D CAR 的 NK 细 胞 ，治 疗 或 直 接 靶 向 表 达             受体，如自然杀伤细胞 2 族成员 A（natural killer
                NKG2DL 的肿瘤细胞。与针对肿瘤特异性抗原的                          group 2 member A，NKG2A）、杀伤细胞免疫球蛋白
                CAR 相比，NKG2D CAR 有两个特点：首先，从构成                     样受体和白细胞免疫球蛋白样受体外，另外的一些

                上，NKG2D受体胞外域并不属于ScFv，基于NKG2D                      检查点也被证实会导致肿瘤中的 NK 细胞功能障
                的 CAR 并不仅仅是特异性识别 NKG2DL 的改造                       碍，这些检查点包括已在临床取得较大进展的 PD⁃
                TCR，而是将特异性结合NKG2DL的NKG2D受体的                       1、CTLA⁃4 和新近发现的 B7H3、LAG⁃3、TIGIT、TIM⁃
                胞外域同转导 TCR 胞内激活信号的 CD3ζ的信号域                       3、Siglec⁃7/ 9、CD200R 和 CD47 等 ［52］ 。而随着 ICI 的
                      ［49］
                相融合 ，使其通过NKG2D 精准识别NKG2DL 肿瘤                      发展与应用，ICI 已被批准用来治疗 HCC，显示出了
                                                         +
                细胞，独立于TCR，直接向胞内转导激活信号，产生更                         较好的疗效和长期的临床改善。作为新的治疗工
                多的炎性细胞因子和表达出更强的细胞毒性                     ［50］ ；其   具，ICI已在HCC 中展现出令人欣喜的抗肿瘤活性
                次，在作用上，NKG2D CAR 利用了肿瘤细胞相对特                       和可控的耐受性。近期一些临床试验在陆续进
                异的表达 NKG2DL 的特征，且 NKG2D CAR 不仅识                   行，以确定 ICI 在实体肿瘤患者中的安全性和有效
                别肿瘤细胞，也会识别在免疫抑制细胞上表达的                             性 ［53-54］ 。
                NKG2DL，如骨髓来源的抑制细胞、调节性 T 细胞、                           不仅如此，由于实体肿瘤的异质性及免疫微环
                肿瘤微环境中的内皮细胞等，更具有普适性。                              境的复杂性，CAR 和 ICI 的联合应用正逐渐取代单
                    Chang 等 ［32］ 发现 NKG2D CAR 的表达可以明显             药治疗，成为目前探索的热点。联合用药的最大优
                提高 NK 细胞对肿瘤的细胞毒性潜力，激活 NK 细                        势在于二者在治疗中可以产生协同作用                   ［55-56］ 。研究
                胞，增强对肿瘤的杀伤。Chang 等设计了一种被称                         发现，抑制性免疫检查点会在肿瘤患者 NK 细胞中
                为 NKG2D⁃DAP10⁃CD3ζ的受体，它由 NK 细胞激活                  上调并导致 NK 细胞功能的衰竭，如 PD⁃1/PD⁃L1 免
                分子NKG2D及两个关键信号分子DAP10和CD3ζ组                       疫抑制性途径的存在大大削弱了NK细胞的治疗效
                成，并评估了其在体外和小鼠模型中杀伤癌细胞的                            果。而通过 ICI 进行抗体封闭可增强 CAR⁃NK 细胞
                能力。研究表明，NKG2D CAR 显著提高了NK细胞                       的杀伤活性，有效逆转 NK 细胞耗竭和恢复抗肿瘤
                表面NKG2D的表达，这些细胞对肿瘤细胞的毒性较                          免疫 。
                                                                      ［57］
                对照组更高。在小鼠肿瘤模型中，表达 NKG2D⁃                              CAR和ICI的联用可以分为两类。一类是直接
                DAP10⁃CD3ζ的 NK 细胞具有更高的抗肿瘤活性，                      联用已有的获批药物，优点是药物的可靠性和有效
                CAR的表达明显提升了其细胞因子的释放，降低了                           性都有着较高保障，如PD⁃1/PD⁃L1类。目前这一类
                肿瘤负荷。此外，Chang 等还运用一种新型的电转                         的临床试验正在如火如荼地开展，比如CAR联合帕
                方法，可以在 NK 细胞中快速、大量地表达该受体，                         博利珠单抗的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究（NCT04995003、
                以期解决因肿瘤患者血 NK 细胞数目减少，扩增困                          NCT04847466），联合纳武单抗的Ⅰb 期临床研究
                难，而难以高效率地批量制备 CAR 的问题，助推                         （NCT05352828），联合卡瑞利珠单抗的Ⅱ期临床研
                NKG2DCAR⁃NK的应用。                                   究（NCT05320081），联合替雷利珠单抗的Ⅱ期临床
                                                                  研究（NCT04539444）均在进行之中。另一类是联用
                4  CAR⁃NK联合免疫检查点抑制剂
                                                                  针对 NK 细胞特异的 ICI，如 NKG2A 抑制剂，这一类
                    总体来看，尽管有很多 CAR⁃NK 的基础研究和                      属于在理论上更为贴近的联用，目前相关临床前研

                临床试验正在积极推进，然而当前 CAR⁃NK 对 HCC                      究也取得了进展        ［58-59］ ，但具体效果仍需进一步临床
                的治疗效果并不如血液病那样可观，研究认为这可                            试验来检验。
                能与实体瘤中免疫抑制的肿瘤微环境有关                     ［51］ 。免    4.1 联合PD1/PDL1抑制剂
                疫反应是由刺激性和抑制性的免疫检查点分子控                                 研究表明，NK 细胞表面的抑制性检查点 PD⁃1
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