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第43卷第5期             刘思远，陈 琳，夏安亮，等. 嵌合抗原受体NK细胞治疗肝细胞癌的研究进展［J］.
                  2023年5月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（5）：595-603，647                     ·597 ·


                胞介导的细胞毒性作用（antibody⁃dependent cell⁃               首先，CAR⁃NK 细胞的制备时间更短。由于担心引
                                          ［13］
                medicated cytotoxicity，ADCC） 。此外，NK 细胞还           起移植物抗宿主病，CAR⁃T 细胞主要采用患者自体
                能通过分泌细胞因子和趋化因子调节其他细胞的                             的T细胞，制备时间可长达数周。而NK细胞的来源
                免疫反应。研究发现，HCC患者外周血和肝脏组织                           则更广泛，患者可以选择异体来源的已制备的“即
                中 NK 细胞的比例明显减少，活性降低，同时 NK 细                       用型”CAR⁃NK细胞，周期更短，价格也更低。其次，
                胞的浸润能力和释放因子的能力显著减弱，这与                             CAR⁃NK 细胞的安全性更高。在细胞治疗中，CAR⁃
                HCC 的进展和患者的存活率密切相关                 ［14］ 。Zerbini  T 细胞释放的细胞因子（如 IL⁃1、IL⁃2、IL⁃6 等）易导
                等 ［15］ 研究发现 HCC 患者进行射频消融治疗破坏                      致细胞因子释放综合征和神经毒性等严重不良反
                HCC肿瘤组织时，NK细胞的功能可得到显著增强，                          应，如果处理不及时会危及患者生命                  ［22］ 。而 NK 细
                具体表现在外周血NK细胞数量的增加以及释放更                            胞主要释放 IFN⁃γ和粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因
                                                                                                    ［23］
                多的细胞因子。                                           子，因此产生严重不良反应的风险较低 。
                    尽管NK细胞能够识别和杀伤肿瘤细胞，但是，                         2.3  CAR⁃NK的细胞来源及其优缺点
                肿瘤细胞也有自己的机制来规避NK细胞的识别与                                CAR⁃NK 细胞的来源可分为自体 NK 细胞来源
                杀伤。例如，肿瘤细胞可以产生免疫抑制性细胞因                            和异体 NK 细胞来源。实验表明，由 IL⁃2 刺激的自
                子白细胞介素（interleukin，IL）⁃10 或转化生长因子                 体 NK 细胞虽然治疗安全性高，但疗效不确切。自
               （transforming growth factor，TGF）⁃β来抑制 NK 细胞        体 NK 细胞没有表现出良好的临床反应可能与自体
                发挥相应的功能效应          ［16］ 。不仅如此，肿瘤细胞还可              NK细胞的功能障碍有关，如抑制性杀伤细胞免疫球
                以通过减少肿瘤相关抗原的表达和提高主要组织                             蛋白样受体识别MHC⁃Ⅰ类分子导致NK细胞功能受
                相 容 性 复 合 物 Ⅰ 类（major histocompatibility class    抑制，IL⁃2的应用使外周血中抑制性的调节T细胞数
                                                                          ［24］
                Ⅰ，MHC⁃Ⅰ）相关分子的表达来躲避 NK 细胞的杀                        量增加等 。相较之下，异体NK细胞的应用则更为
                                  ［17］
                伤，促使NK细胞失活 。                                      广泛。异体NK细胞有多种来源，如脐血、外周血、胚
                2.2  CAR⁃NK细胞的构建及其优势                              胎干细胞、诱导多能干细胞和NK细胞系（如NK⁃92）
                                                                    ［25］
                    为了克服这种免疫逃避，研究者们设计了                            等 。近年的研究表明，接受异体NK细胞免疫治疗
                                                                                                     ［26］
                CAR。CAR 是一种经基因工程改造的人工受体，可                         的HCC患者总体生存率得到了明显提高 。
                使免疫细胞特异性地识别肿瘤相关抗原，从而更精                                NK⁃92细胞株具有良好的细胞毒性和扩增动力
                准高效地发挥抗肿瘤作用。CAR 的基础结构设计                           学，所以将CAR导入NK⁃92细胞株获得的CAR⁃NK⁃
                包含一个胞内结构域（含共刺激域和信号转导结构                            92 细胞是目前异体 NK 细胞回输治疗的主力军                   ［27］ 。
                域），一个跨膜结构域和一个胞外结构域，胞外域包                           值得注意的是，由于 NK⁃92 细胞株来源于淋巴瘤细
                括铰链区和来源于肿瘤特异性抗体的单链可变区                             胞，所以其回输安全性问题无法回避。同时，NK⁃
                片段（single⁃chain fragment variable，ScFv）。目前，应      92 细胞缺乏多种可以促发细胞毒性的天然受体，
                用最普遍的 CAR 的导入方式是将 CAR 的完整序列                       导致其在监视抗原丢失的肿瘤细胞时，也无法像
                克隆至逆转录病毒或慢病毒载体质粒中，并进一步                            原代 NK 细胞那样利用自身抗体来发挥抗肿瘤作
                包装成病毒，用于感染 NK 细胞，以此来构建 CAR⁃                       用 ［28］ 。
                NK细胞   ［18］ 。CAR⁃NK细胞可以强化NK细胞的靶向                      Liu等 ［29］ 研究发现，脐带血来源的NK细胞比外
                杀伤功能，因为CAR⁃NK 不仅可以通过CAR介导识                        周血来源的NK细胞更年轻，增殖能力更强，且不良
                别肿瘤细胞发挥作用，同时还能够利用自身的受体                            反应更少。此外，冷冻的脐带血不仅容易获得具有
                            ［19］
                攻击肿瘤细胞 。                                          高增殖能力的高功能 NK 细胞，而且具有回输通用
                    同样，通过给 T 细胞导入 CAR 而构建的 CAR⁃T                  性（无需筛选合适的个体供体）。因此，脐带血被认
                细胞也可以强化 T 细胞的靶向杀伤功能。目前，                           为是一种具有明显优势的现成NK细胞来源。
                CAR⁃T细胞已被用于治疗HCC并取得了进展，显示                             总的来说，NK 细胞的治疗反应被认为是抑制
                出优异的抗肿瘤活性          ［20］ 。可遗憾的是，虽然CAR⁃T            信号和活化信号综合的结果，而不同 NK 来源的
                细胞在HCC治疗领域展现出了较好的前景，但由于                           CAR⁃NK细胞在增殖能力、细胞毒性等功能和安全性
                其固有的缺陷，限制了更广泛的应用。与CAR⁃T细                          上存在着差异，这意味着今后仍需不断地筛选并改善
                                                                                                        ［30］
                胞相比，CAR⁃NK 细胞主要有两个显著的优势                   ［21］ 。  NK细胞的功能，以增强CAR⁃NK的抗癌效果 。
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