Page 130 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第6期
·872 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年6月

细胞成骨分化，但同时与其他信号通路之间也存在 内富含丝氨酸与苏氨酸的胞内区域 ［5-7］ 。
调控关系。由 BMP 触发的 SMAD 细胞信号通路通 BMP⁃9 的信号转导过程通常是由 BMP⁃9 形成
常被 Noggin（诺金）抑制。然而，BMP⁃9 所介导的 的同源二聚体特异性地结合到 BMPRⅠ、BMPRⅡ异
［2］
SMAD 通路不受 Noggin 抑制 ，因此 BMP⁃9 可以更 源二聚体复合物上，进而形成异源四聚体聚合物，
好地促进骨祖细胞向前成骨细胞和成骨细胞分 从而引起富含甘氨酸⁃丝氨酸基序列的 BMPRⅡ胞
化。本文主要对 BMP⁃9 配体、信号通路及成骨、成 内区域的磷酸化，从而激活 BMPRⅠ及其下游信号
软骨分化能力进行综述。 通路 。相关研究表明，BMP⁃9 可以通过作用于多
［7］
条信号通路从而调控不同组织来源的 MSC 的成骨
1 BMP⁃9介导成骨分化的配体及信号通路
分化过程（图 1）。
BMP⁃9 在调控间充质干细胞成骨分化的过程 1.1 BMP⁃9⁃SMAD信号通路

中，与 BMPⅠ型受体（type Ⅰ bone morphogenetic pro⁃ BMP⁃9⁃SMAD 途径，是 BMP⁃9 调控干细胞成骨
tein receptor，BMPRⅠ）和 BMPⅡ型受体（typeⅡ bone 分化的经典信号通路。细胞内SMAD的激活是该信
morphogenetic protein receptor，BMPRⅡ）相结合，进 号通路级联反应的关键靶点。其主要机制为BMP⁃9
而激活下游的信号通路，引发级联反应。BMP⁃9可以 与BMP受体结合形成异源四聚体复合物，并招募细

与 BMPRI 中的间变性淋巴瘤激酶 1（anaplastic lym⁃ 胞内信号激酶 SMAD⁃1/5/8，随后启动磷酸化过程。
phoma kinase 1，ALK1）和间变性淋巴瘤激酶 2（ana⁃ 磷酸化的 SMAD⁃1/5/8 复合物结合 SMAD⁃4，形成
plastic lymphoma kinase 2，ALK2）相结合，其中与 SMAD⁃1/5/8⁃SMAD⁃4复合物，其随后易位到细胞核，
ALK1有较高的亲和性，与ALK2亲和性较弱 ［3-4］ 。对 从而调控下游成骨相关基因组的表达 。
［8］
于 BMPRⅡ，BMP⁃9 可以与它的多个亚型结合 ［4-6］ 。 除SMAD⁃1/5/8⁃SMAD⁃4复合物外，SMAD⁃6/7同
这些受体多数为跨膜蛋白受体，包含细胞膜外面富 样参与了 BMP⁃9⁃SMAD 信号通路。SMAD⁃6/7 又被
含半胱氨酸的胞外结合区域、跨膜区域蛋白和胞浆 称作抑制性 SMAD（inhibitory SMAD，I⁃SMAD），在

BMP⁃9

BMPR Ⅱ BMPR Ⅰ
BMPR Ⅰ BMPR Ⅰ

GIPCI
阻断 P TAK1/TAB1
SMAD⁃6/7 P
NICD
p⁃AKT AKT
Smurδ1 SMAD⁃1/5/8 MKK3/6
泛素化降解 p⁃SMAD⁃1/5/8 P P
GSK⁃3β p⁃GSK⁃3β
p38 ERK1/2
SMAD⁃4
p⁃p38 p⁃ERK1/2 β⁃catenin
p⁃SMAD⁃1/5/8⁃SMAD⁃4

RUNX2、OSX、DLX RUNX2、OSX、DLX RUNX2、OSX、DLX RUNX2、OSX、DLX

图1 BMP⁃9信号通路
Figure 1 BMP⁃9 signaling pathway