Page 153 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第7期 方珍香，朱 敏，宋建敏，等. DYNC1H1新突变致显性遗传脊髓性肌萎缩伴轻度认知障碍［J］.
2023年7月 南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：1036-1040 ·1039 ·

型 SMALED1 伴有轻度的、以语言和社交能力落后 质性表型仍有待更长时间的随访观察。
为主的精神发育迟缓，这与Fiorillo等 ［14］ 报道的表型 ［参考文献］
特征相似。此外，经过积极的康复治疗，本例患儿
［1］ GILLESPIE F D. Aniridia，cerebellar ataxia，and oligo⁃
的精神发育水平有显著进步，但未来是否发展成为
phrenia in siblings［J］. Arch Ophthalmol，1965，73（3）：
智力障碍（评估年龄>5 岁）或出现新的孤独症表
338-341
型，目前还没有足够证据。总之，本研究增加了 ［2］ HARMS M B，ALLRED P，GARDNER R，et al. Dominant
DYNC1H1突变导致伴随精神发育迟缓的SMALED1 spinal muscular atrophy with lower extremity predomi⁃
案例，可能增加了人类 DYNC1H1 参与大脑皮层发 nance：linkage to 14q32［J］. Neurology，2010，75（6）：
育的间接证据，但本例患儿的脑影像学检查并未发 539-546
现显著的器质性改变。 ［3］ OZA A M，DISTEFANO M T，HEMPHILL S E，et al. Ex⁃
DYNC1H1基因位于人类染色体14q32.31，其典 pert specification of the ACMG/AMP variant interpreta⁃
tion guidelines for genetic hearing loss［J］. Hum Mutat，
型转录本（NM_001376.4）包含 78 个蛋白编码外显
2018，39（11）：1593-1613
子，编码 4 646 个氨基酸残基的动力蛋白胞浆 1 重
［4］ DING D，CHEN Z，LI K，et al. Identification of a de novo
链1（dynein，cytoplasmic 1，heavy chain 1，DYNC1H1）。
DYNC1H1 mutation via WES according to published
动力蛋白（dynein）是对基本细胞过程，包括逆行轴 guidelines［J］. Sci Rep，2016，6：20423
突运输、高尔基体定位和自噬十分重要的多亚基分 ［5］ 王晓娟，马海畅，关鸿志，等. DYNC1Hl基因p.P776L突
子马达，其中，由动力蛋白重链通过 N⁃末端 Tail 结 变致常染色体显性遗传脊肌萎缩症一家系分析［J］. 中
构域同二聚体，结合多个轻链同二聚体，构成了动 华神经科杂志，2018，51（12）：949-954
力 蛋 白复合物的核心（图 3A）。目前所报道的 ［6］ MCENTAGART M，WILLIAMSON K A，RAINGER J K，
SMALED1 和 CMT20 患者其错义突变均位于 Tail 结 et al. A restricted repertoire of de novo mutations in ITPR1
cause Gillespie syndrome with evidence for dominant⁃neg⁃
构域，表明 Tail 核心结构域与脊髓或周围神经系统
ative effect［J］. Am J Hum Genet，2016，98（5）：981-992
表型的关联性，也解释了本案例家系患者典型的
［7］ GERBER S，ALZAYADY K J，BURGLEN L，et al. Reces⁃
SMALED1表型。
sive and dominant de novo ITPR1 mutations cause Gil⁃
DYNC1H1 功能缺失性突变能导致小鼠后肢关 lespie syndrome［J］. Am J Hum Genet，2016，98（5）：
节异常（类似人类的膝关节外翻）之外，在这些受累 971-980
小鼠中还能观察到两极神经元细胞迁移障碍导致 ［8］ DENTICI M L，BARRESI S，NARDELLA M，et al. Identi⁃
的脑皮层结构紊乱 ［15］ ，这可能提示了人类动力蛋 fication of novel and hotspot mutations in the channel do⁃
白影响脑皮层发育的机制。在人类 MRD13 患者 main of ITPR1 in two patients with Gillespie syndrome
中，也观察到了大脑皮质神经元迁移障碍 ［16-17］ ［J］. Gene，2017，628：141-145
（分别
［9］ CARVALHO D R，MEDEIROS J E G，RIBEIRO D S M，
为 p.E1518K 和 p.H3822P，图 3B）；Poirier 等 ［18］ 报道
et al. Additional features of Gillespie syndrome in two
了 8 例 DYNC1H1 错义突变导致脑皮层发育障碍的
Brazilian siblings with a novel ITPR1 homozygous patho⁃
患者，除 4 个突变（p.K3241T、p.R3344Q、p.K3336N
genic variant［J］. Eur J Med Genet，2018，61（3）：134-
和 p.R3384Q）位于 Stalk 结构域，其他分布在包括 138
Tail 结构域的散在位点（图 3B）。综合 Fiorillo 等 ［14］ ［10］ PAGANINI L，PESENTI C，MILANI D，et al. A novel
报 道 的 2 个 伴 有 轻 度 认 知 障 碍 案 例 中 鉴 定 的 splice site variant in ITPR1 gene underlying recessive
p.Q1194 和 p.E3048K 分布散在，以及本案例鉴定 Gillespie syndrome［J］. Am J Med Genet A，2018，176
的 p.Y1190C 也位于常见的 Tail 结构域，提出对于 （6）：1427-1431
DYNC1H1相关的大脑皮层发育障碍，目前仍缺少明 ［11］ DE SILVA D，WILLIAMSON K A，DAYASIRI K C，et al.
确的基因型⁃表型关联。 Gillespie syndrome in a South Asian child：a case report
with confirmation of a heterozygous mutation of the IT⁃
目前 SMALED1 尚无特效治疗。然而本例患儿
PR1 gene and review of the clinical and molecular fea⁃
通过包括认知能力在内的康复护理和治疗，精神发
tures［J］. BMC Pediatr，2018，18（1）：308
育迟缓的表现有显著改善。由于本研究的局限性，
［12］ STENDEL C，WAGNER M，RUDOLPH G，et al. Gil⁃
无法了解患儿母亲及外祖母是否曾有过精神发育 lespie’s syndrome with minor cerebellar involvement and
病史，因此我们鉴定的新变异p.Y1190C是否导致异 No intellectual disability associated with a novel ITPR1