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第43卷第7期         方珍香，朱 敏，宋建敏，等. DYNC1H1新突变致显性遗传脊髓性肌萎缩伴轻度认知障碍［J］.
                  2023年7月                    南京医科大学学报（自然科学版），2023，43（07）：1036-1040                      ·1037 ·


                                                                  祖母（图 2）。该变异在公共数据库及 Chigene 自有
                                                                  中国人数据库中均无记录，为新发现的变异。依据
                                                                  ACMG 指南对该变异进行分析：①该变异遗传自患
                                                                  儿母亲和外祖母（PM1）；②比照千人基因组数据
                                                                  库（1000 Genomes）、人类基因变异数据库（HGMD）
                                                                  未见变异报道和收录（PM2）；③生物信息学软件
                                                                 （Polyphen2、SIFT、Mutation Taster）预 测 均 为 有 害
                                                                 （表 1）。应用 HomoloGene 系统对人类、猕猴、狼、

                                                                  牛、大鼠、小鼠、鸡、斑马鱼、假丝酵母的 DYNC1H1
                  患儿下肢近端肌萎缩与远端肌粗细接近，伴有膝反张、足外翻。
                                                                  蛋白保守性分析发现，DYNC1H1第1 109位Tyr在无
                     图1 患儿仰卧（左）及站立位（右）的下肢形态
                                                                  脊椎动物、脊椎动物以及哺乳动物之间均高度保守
                外祖母及外祖父指甲，作为基因组抽取样本。由北                           （PP3）；④家系中共3例患者（感染性共分离次数=2），
                京智因东方转化医学研究中心有限公司进行全外                             符合疾病共分离特征（PP1）。根据 ACMG 指南评
                显子测序（whole exome sequencing，WES）、在线系统             级规则，DYNC1H1 基因 c.3326A>G（p.Tyr1109Cys）
               （https：//cloud.chigene.org）的遗传病数据分析，以及             变异评定为“可能致病（likely pathogenic）”（PM1+
                一代（Sanger）测序验证。外显子组文库构建采用                         PM2+PP3+PP1）。结合患儿临床表现，患儿最终诊
                xGen Exome Research Panel v1.0 捕获探针（IDT，美         断为SMALED1。患儿在本院综合康复治疗1个月，
                    ®
                国），使用NovaSeq 6000（Illumina公司，美国）平台进               运动及认知较前改善，独站较前稳定，可扶楼梯上
                行高通量测序。通过智因东方自研发算法，同时对                            楼。定期随访，目前患儿在当地医院康复半年，2岁
                WES数据进行了SMN1/2基因外显子拷贝数进行筛                         6个月可独走数步，但行走不稳。
                查排除常染色体隐性遗传脊髓性肌萎缩（spinal
                muscular atrophy，SMA）。Chigene 在线遗传病分析                              NM_001376.4 c.3326A>G
                                                                  参考序列     CAGTAGT TATAGAT TATGGCAAGGTGAGCCC
                整合HGMD、LOVD、OMIM、Clinvar、SWISS和Clinvitae
                                                                  患儿       CAGTAGT TATAGAT TGTGGCAAGGTGAGCCC
                等多个变异数据库，并依据美国医学遗传学与基
                因 组 学 会（American College of Medical Genetics，     患儿之父     CAGTAGT TATAGAT TATGGCAAGGTGAGCCC
                ACMG）临床应用指南 ，对变异位点进行自动化的
                                   ［3］
                致病性分析。此外，后续通过欧洲EMBL⁃EBI提供的                        患儿之母     CAGTAGT TATAGAT TGTGGCAAGGTGAGCCC
                在线变异分 析 工 具 VarSite（https：//www.ebi.ac.uk/
                thornton⁃srv/databases/VarSite），对变异的保守性和          患儿外祖母    CAGTAGT TATAGAT TGTGGCAAGGTGAGCCC
                致病性进行了整合性分析。
                                                                  患儿外祖父    CAGTAGT TATAGAT TATGGCAAGGTGAGCCC
                    患 儿 WES 分 析 检 出 DYNC1H1 基 因（NM_
                001376.4：c.3326A>G，p.Tyr1109Cys）杂合性变异，并
                通过Sanger测序验证了该变异遗传自患儿母亲和外                                    图2 本研究家系基因检测结果


                                  表1   不同的生物信息学预测工具评估DYNC1H1 c.3326A>G变异的可能影响

                    变异          Provean       SIFT       Polyphen2_HDIV    Mutation Taster  REVEL        M⁃CAP
                c.3326A>G        有害的         有害的           可能有害的              致病的           有害的          有害的
                p.Tyr1109Cys     -7.85         0               1                1             1            1


                                                                  数据库检索 2000 年 1 月—2021 年 9 月收录的文
                2 讨    论
                                                                  献，筛选条件为 DYNC1H1 杂合性错义突变致病，
                    以“DYNC1H1”或“常染色体显性遗传脊髓性                       且报道案例有明确的临床诊断及表型的描述。筛
                肌 萎 缩 症 ”、“DYNC1H1”或“SMALED1”为 关 键                选到 21 个患者表型及临床诊断明确的 DYNC1H1

                词，在中国知网、万方数据知识服务平台及 PubMed                        错义突变，并通过绘制 DYNC1H1 蛋白复合物（动
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