Page 152 - 南京医科大学学报自然科学版

第43卷第7期
·1038 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2023年7月

［5］
力蛋白 1 复合物）的结构域及功能的示意图来显 多例患者 。这些患者均表现为SMALED1 ［4-5］ ，筛选
示这些错义突变（图 3）。其中 p.P776L 见于 2 篇国 条 件 为 文 中 描 述 了 临 床 表 现 及 经 基 因 诊 断
内报道，分别为国内 1 对同卵双胞胎患儿的新生 SMALED1。共检索到符合条件的18篇文献，共26例
突 变 ［4］ ，及与前者报道无亲缘关系的 1 个家系的 患者 ［6-12］ 。

A Tail AAA Stalk

DYNLT
MT
DYNLRB
DYNC1H1同二聚体

DYNC1L1
DYNLL

B
DYNC1H1蛋白单链
K1291
E1518K R1962C
K3241T R3344Q H3822P
H306R R598C K671E P776L Y970C

1 4 646

Stem（（Tail）） Stalk
AAA 1 AAA 3 AAA 4 AAA 5 AAA 6

R264L H306R 1584L R598C G1132E
R1567Q K3336N R3384Q
Y1109C（本案例） Q1194R E3048K
SMALED1 CMT20 MRD13 SMALED1伴轻度认知障碍
A：N 端 Tail 结构域形成 DYNC1H1 动力蛋白同二聚体的重链，通过 2 个中间链（DYNC1I 和 DYNC1LI）二聚体，与 3 个轻链（DYNLT、
DYNLRB 和 DYNLL）二聚体连接，构成 DYNC1H1 功能复合物的中心；结构域 AAA 1 是 ATP 水解位点，为微管结合域（MTBD）的运动提供能
量。MT：微管。B：虽然以往报道仅累及运动神经系统患者的错义突变集中在 Tail 结构域，但伴有认知障碍（例如本例患者）或有显著智力
障碍患者的 DYNC1H1 错义突变分布散在，缺少显著的基因型⁃表型关联。CMT20：Charcot⁃Marie⁃Tooth 病 20 型；MRD13：常染色体显性遗传
智力障碍 13 型。
图3 DYNC1H1结构域功能示意图及DYNC1H1错义突变蛋白链位点

SMA是一种遗传性神经肌肉病，其特征是脊髓 限，患者成年后的主要生活质量及寿命不受影响。
运动神经元变异导致肌肉无力。最常见的 SMA 本研究中患儿母亲及外祖母符合典型的SMALED1
（SMA1）表现为常染色隐性遗传，是由于染色体5q上 表型。同时，DYNC1H1 杂合性突变也能导致罕见
SMN1 基因突变所致。SMALED1 是一种 DYNC1H1 类型的孤立型智力障碍（常染色体显性遗传智力
基因杂合性致病变异导致的、以下肢受累为主要临 障碍 13 型，MDR13）和 CMT 病（Charcot⁃Marie⁃Tooth
床特征的 SMA 类型 ［13］ 。与 SMA 发病的病理生理机 病 20 型，CMT20），这表明 DYNC1H1 突变所关联表
制相同，均为脊髓运动神经元病变导致的肌肉萎 型的异质性。Fiorillo 等 ［14］ 报道了 2 例 DYNC1H1 错

缩、无力，肌电图可提示神经源性改变，但SMALED1 义突变（分别为 Q1194R 和 E3048K，图 3B），其特点
患者几乎均表现为局限于下肢的肌肉萎缩和肌无 在于2例患者除SMALED1表现，均伴有轻度的认知
力，并以近端为甚，部分患者膝反射减弱/消失，常伴 障碍或精神发育迟缓，表明DYNC1H1相关的疾病并
有先天性足部畸形；多数患者在儿童期起病，但病 非根据表型可进行完全划分，更可能是一个连续的
情进展较慢，除行走不便（蹒跚步态）和跑步能力受 表型谱。本研究家系中的先证患儿临床表现为典