Page 100 - 南京医科大学学报自然科学版
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第44卷第1期
· 94 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年1月
发育和组织修复 [85] 。最近研究发现一种Clu 细胞可 才能成熟 [94] 。因此,Wnt 信号在调节 ISC 增殖及潘
+
在肠道受损状态下发挥肠组织修复功能,这一过程 氏细胞分化中具有重要作用。
受 Yes 相关蛋白(Yes⁃associated protein,YAP)信号 5.2 Notch信号
调控 [86] ;此外,组织损伤和应激条件下,如炎症和肿 Notch 通路是维持 IEC 增殖和分化之间平衡的
瘤发生过程中,导致Lgr5 细胞丢失的急性损伤会触 关键信号通路之一 [95] 。Notch 通过相邻细胞之间的
+
发再生反应以恢复自我更新,此时,IEC内的各种细 通讯调节关键的细胞过程,例如增殖和分化。Notch
胞类型可以去分化,并作为干细胞的替代来源发挥 信号可在相邻细胞之间传递,并通过侧向抑制来快
[96]
作用 [64] 。IEC 在应激状态下表现出较强的可塑性, 速调节细胞的动态转化,以维持生理动态平衡 。
这种可塑性在肠上皮应对外来损伤信号并保护机 潘氏细胞表达 Notch 受体的配体 Delta⁃like 1 和
体中具有重要作用。 Delta⁃like 4(Dll 1和Dll 4),Notch受体与其配体结合
时,Notch 胞内结构域(Notch intracellular domain,
5 肠上皮发育分子调节信号
NCID)通过蛋白水解释放。NCID 随后转移到细胞
在生理状态下,为了维持肠上皮屏障的完整 核进而激活目标基因,如HES⁃1、HES⁃3和HES⁃5,促
性,小鼠 IEC 每 3~5 d 沿着隐窝⁃绒毛轴自我更新 进吸收细胞的分化。转录因子 MATH⁃1 是肠道中
1 次 [14,67] 。肠上皮快速更替的特性由 ISC 持续增 HES⁃1 抑制的下游靶标,其活性导致分泌谱系细胞
殖、分化取代凋亡的终末分化细胞来完成,这种动 的产生。同时,Notch抑制导致所有增殖性细胞快速
态平衡是肠道结构和功能维持以及损伤后修复的 转化为杯状细胞。因此,Notch信号调控吸收性与分
关键环节,并且依赖细胞内外信号的精密调控。因 泌性上皮细胞类型。
此,探究 IEC 分化发育过程中的关键信号通路和分 5.3 BMP信号
子事件对理解肠上皮屏障形成机制有重要作用。 BMP 包含一类属于 TGF⁃β蛋白超家族的细胞
肠上皮中存在多种调节信号,共同维持肠道发 外信号分子。BMP 通过经典的Smad依赖性通路发
育稳态:Wnt 信号促进 TA/干细胞的增殖并驱动潘 出信号,也可以诱导各种非经典信号通路。在经典
氏细胞成熟;Notch信号与Wnt协同驱动ISC的增殖 途径中,BMP通过与形成异四聚体复合物的BMP Ⅰ
并调节未分化 TA/干细胞的维持;EGF 促进 IEC 增 型和Ⅱ型受体结合启动信号转导。BMP 受体是单
殖;Hippo 和 BMP 抑制增殖并诱导所有分泌谱系细 次跨膜蛋白,其胞内结构域中携带丝氨酸/苏氨酸激
[87]
胞的成熟 。 酶活性。BMP 与之结合后,使Smad1/5/8磷酸化,磷
5.1 Wnt信号 酸化的Smad1/5/8与Smad4结合,Smad4随后入核并
Wnt通路对于上皮增殖和隐窝维持至关重要 [89] 。 诱导靶基因的表达。
7 次跨膜卷曲蛋白(frizzled,FZD)和低密度脂蛋白受 BMP信号可作为隐窝分化的诱导剂。ISC周围
体相关蛋白(low⁃density lipoprotein receptor related 的间充质通过分泌 BMP 抑制剂进而在隐窝附近创
protein,LRP)⁃5/⁃6 的 复 合 物 是 分 泌 型 Wnt 的 受 建一个“低 BMP 信号”的环境,而在绒毛中表达的
体 [90] 。当 Wnt 配体与 FZD⁃LRP5/6 受体复合物结合 BMP 创建一个“高 BMP 信号”环境以促进分化 [97] 。
时 ,腺 瘤 性 大 肠 息 肉(adenomatous polyposis coli, 与此一致,BMP 抑制剂Noggin的表达导致过度的隐
Apc)破坏复合物受到抑制,导致Wnt信号的关键介 窝形成,因此Noggin是类器官培养基的重要成分 。
[98]
质β⁃连环蛋白积累。未磷酸化的β⁃连环蛋白易位到 5.4 EGF信号
细胞核中,与 TCF/LEF 家族的转录因子结合,从而 EGF 是一种细胞外配体,通过与其同源受体表
[91]
将Wnt信号转化为TCF靶基因的转录 。 皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,
在小肠 ISC 生态位中,Wnt 由潘氏细胞和隐窝 EGFR)结合来刺激细胞生长、增殖和分化。EGFR
底部周围的间质细胞产生。Wnt的活性在隐窝底部 也称为ErbB1/HER,是受体酪氨酸激酶ErbB家族的
的 ISC 中最高,Wnt 是 ISC 自我更新和分化的主要 成员。EGFR二聚化刺激其细胞内蛋白酪氨酸激酶
[99]
调节因子,并沿隐窝⁃绒毛轴呈梯度下降 [92] 。Wnt 活性,进而驱动下游通路激活 。
信号的负调节因子Apc的基因突变会导致上皮细胞 EGFR在ISC中高表达,而其配体在潘氏细胞中
过度增殖,随后发生腺瘤 [93] 。同时,潘氏细胞作为 表达 [100] 。EGF 信号通过激活 Ras/Raf/Mek/Erk 信号
构成 ISC 生态位的一部分,也需要高 Wnt 信号水平 轴对 ISC 和 TA 细胞发挥强烈的促有丝分裂作用,