Page 102 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 102
第44卷第1期
· 96 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年1月
助细胞 17(T helper 17,Th17)产生的 IL⁃17α以及 移到绒毛尖端的过程中失巢凋亡。在这些细胞转
ILC2 产生的 IL⁃4 和 IL⁃13 抑制 ISC 更新并促进向杯 变过程中,IEC具有不同的代谢特征,反映在线粒体
状细胞和Tuft细胞的特异性分化。在IBD小鼠模型 活性变化上。线粒体功能成为决定细胞命运以及
中,巨噬细胞已被证明可通过激活 Wnt 信号来促进 协调细胞代谢、免疫、应激反应和细胞凋亡的关键
黏膜修复 [121] 。骨髓来源DC释放的细胞因子可以通 因素。线粒体信号转导伴随的新陈代谢变化有助
过NF⁃κB信号调节肠屏障完整性、肠细胞增殖和细 于肠道稳态维持 [132] 。
胞死亡 [122] 。总的来说,肠道中的免疫细胞参与肠上 线粒体信号转导的介质包括 ATP 和 ROS 等分
皮发育调节,并在维持肠上皮屏障稳态中具有重要 子,并与线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial un⁃
作用。 folded protein response,MT⁃UPR)和AMP激酶信号转
6.3 肠道微生物参与肠上皮发育调节 导等途径相互关联,进而影响细胞周期进程和干性。
人体肠道内大约有 100 万亿个细菌,其中大部 线粒体功能改变和MT⁃UPR激活是IBD和癌症发生
分寄居在结肠中。厌氧菌,尤其是那些只能在缺氧 不可缺少的环节。线粒体通过MT⁃UPR、ATP和ROS
情况下存活的细菌(即专性厌氧菌)占大多数。这 等介质不仅控制细胞功能和可塑性,还调节表型
些共生细菌一起形成了一个复杂的营养网,不仅支 转变。线粒体伴侣 HSP60 的 IEC 特异性缺失导致
持它们自身的生存,还参与塑造胃肠道系统的生理 MT⁃UPR 激活和线粒体功能障碍,诱导谷氨酰胺向瓜
[2]
环境和免疫反应 。 氨酸的转化,导致肠隐窝中干细胞的完全丧失 [133] 。
肠道微生物群被证明具有影响 IEC 发育的能 此外,线粒体能够调节肠细胞内ROS的含量,过量的
力。与常规饲养的小鼠相比,无菌和抗生素处理的 ROS可以阻断细胞增殖和促进细胞死亡,进而控制细
小鼠绒毛高度缩短和隐窝深度减少 [124] 。此外,接触 胞凋亡过程。以上结论表明线粒体功能在Lgr5 ISC
+
共生微生物群可促进无菌动物的肠细胞增殖 [125] 。 和IEC增殖中起着重要作用 [132] 。
特定的细菌种类影响上皮增殖。益生菌如乳酸杆 与此相一致,从小鼠小肠中分离出的Lgr5 ISC表
+
菌可以通过加速上皮增殖来保护肠上皮免受辐射 现出高线粒体氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,
损伤 [126] ,相反,致病菌株,如沙门菌,可能会导致上皮 OXPHOS)活 性 ,而 潘 氏 细 胞 具 有 糖 酵 解 表 型 ,
细胞增殖减少。 OXPHOS 的抑制减少了小鼠肠道类器官中的干细
微生物群通过微生物代谢物实现对上皮增殖 胞功能 [72] 。类器官培养实验揭示潘氏细胞产生的
的调节。这些微生物代谢物可以作为ISC生态位信 乳酸可能提供呼吸链底物以维持 Lgr5 ISC 中的
+
号的配体,调节上皮增殖 。据报道,乳酸杆菌和双 OXPHOS,进而维持 ISC 的功能 [72] ,表明线粒体代谢
[2]
歧杆菌等产乳酸菌能促进急性肠道炎症小鼠的ISC 在肠上皮稳态中也发挥着重要作用。综上所述,线
增殖 [127] 。事实证明,乳酸刺激了 ISC 增殖的主要驱 粒体通过多种机制参与肠上皮发育调节并在上皮
动因素,即Wnt信号 [128] 。3⁃吲哚乙醛是另一种由乳 稳态中发挥重要作用 [132] 。
酸杆菌产生的代谢物,它可以刺激固有层淋巴细胞
7 肠上皮发育调节信号与肠道疾病发生
分泌 IL⁃22,IL⁃22 刺激 JAK/STAT 信号以加速 ISC 的
扩张,从而促进上皮再生以应对线粒体功能紊乱, 多种信号参与IEC发育调节,这些信号的异常会
是胃肠道功能障碍的基础,甚至可能导致肠道炎 导致肠上皮功能受损,进而引起相关疾病的发生发
症 [129] 。 在葡聚糖硫酸钠(dextran sodium sulfate, 展,如IBD及肠道肿瘤等。了解这些调节信号在肠道
DSS)诱导的结肠炎 [130] ,抗生素治疗可能会扰乱肠道 相关疾病中的角色对疾病防治具有重要指导意义。
细菌的组成和代谢,进而干扰上皮细胞增殖。研究 7.1 IBD中的线粒体功能
表明,氨苄西林和万古霉素的联合治疗会干扰谷氨 线粒体功能紊乱可能是胃肠道功能障碍的基
酸的代谢,谷氨酸是肠细胞的能量来源,能刺激细 础,甚至可能导致肠道炎症 [134] 。在 DSS诱导的结肠
胞增殖,抗生素引起的谷氨酸水平降低可能导致上 炎小鼠模型中观察到线粒体动力学受到干扰。在
皮细胞增殖缺陷 [131] 。以上研究说明,肠道微生物的 小鼠的结肠组织中检测到参与线粒体变化的蛋白
存在对肠上皮发育有重要调节作用。 质(如 FIS1、OPA1、MFN1和 MFN2)的mRNA水平升
6.4 线粒体功能——肠上皮稳态的守门人 高,表明在结肠炎中线粒体裂变和融合过程受到干
IEC经历连续的增殖、分化步骤,最后在向上迁 扰 [135] 。此外在UC中发现线粒体呼吸链复合物的功