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第44卷第1期 姜玉莹,杨 硕. 肠上皮发育稳态及其调节信号[J].
2024年1月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(01):089-104 · 91 ·
道免疫稳态中起着至关重要的作用。ILC缺乏适应 分 节 丝 状 菌(Segmented filamentous bacteria,
性淋巴细胞的特性,如重组的抗原特异性受体 [25] 。 SFB)是在小鼠或大鼠肠道中发现的共生细菌,其中
ILC存在于屏障表面,包括小鼠和人类的肺 、皮肤 [27] 大部分附着在回肠中的 IEC 上。SFB 通过诱导 IEC
[26]
和肠道 [28] ,作为组织稳态、炎症和对感染的早期先 产生血清淀粉样蛋白 A(serum amyloid A,SAA)促
天反应的调节剂而发挥作用。ILC部分受上皮细胞 进 Th17 细胞分化 [40-41] 。SFB 还通过激活的 ILC3 刺
发出的免疫调节信号调节。ILC2产生T辅助细胞2 激IL⁃23受体依赖性IL⁃22的产生 [42] 。此外,柠檬酸
(T helper 2,Th2)相关细胞因子IL⁃5和IL⁃13 [29] ,这些 杆菌参与活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产
[40]
因素有助于对肠道蠕虫感染的早期先天性反应,并 生,促进结肠固有层中Th1细胞的分化 。来自Th17
引发保护性上皮反应,包括杯状细胞增生和黏液 细胞或ILC3的IL⁃17和IL⁃22促进抗菌分子的产生,
分泌增强 [30-32] 。IEC 分泌的 IL⁃25、IL⁃33 和 TSLP 对 以控制肠道微生物。IL⁃22 还通过诱导岩藻糖基转
ILC2 有刺激作用 [32] ,因此在抗蠕虫感染中发挥积 移酶2(fucosyltransferase,Fut2)的表达来影响IEC表
极作用。ILC3 产生 Th17 和 Th22 相关细胞因子,包 面蛋白的糖基化 [43] ,对阻止鼠伤寒沙门菌等肠道病
括 IL⁃17A 和 IL⁃22,以响应 IL⁃23 的刺激 [29] 。ILC3 原体感染至关重要。
分泌的 IL⁃17 在肠道中主要起促炎作用,与小鼠结 IEC可通过分泌细胞因子和趋化因子调节宿主
肠炎的发生相关 [33] 。IEC 分泌的 IL⁃25 会抑制巨噬 免疫反应。由革兰阴性杆状细菌(如埃希氏菌和变
细胞产生 IL⁃23,并减少 ILC3 产生的 IL⁃22,进而抑 形杆菌)的鞭毛蛋白刺激的 TLR5/MyD88 信号转导
[34]
制过度炎症反应 。 促进上皮细胞产生 IL⁃8,从而将中性粒细胞募集到
1.3.3 影响组织驻留T细胞 固有层 [44] 。IEC还产生调节肠道免疫反应的细胞因
在次级淋巴组织中被肠源性抗原递呈细胞启 子和趋化因子以外的介质。黏蛋白 2(mucin 2,
动后,常规效应T细胞在体内循环,然后进入肠道对 MUC2)由杯状细胞产生,不仅是黏液层的重要组成
局部环境发挥致耐受性或炎症作用。在这里,成熟 部分,还可以通过向 DC 传递致耐受性信号来限制
的T细胞在固有层中的存活和功能维持受到IEC的 肠道抗原的免疫原性 [45] 。除了产生调节肠道免疫
直接影响。上皮内淋巴细胞(intraepithelial lympho⁃ 的体液因子外,IEC 还可以通过向肠道免疫细胞递
cytes,IEL)与 IEC 密切接触,IEL 和 IEC 之间的双向 送抗原来促进肠道适应性免疫反应。M细胞专门负
作用维持肠道屏障的免疫稳态 [35] ,IEC 产生的信号 责从管腔摄取抗原并递送至抗原递呈细胞,在抗原
[46]
促进IEL的维持和功能,维持肠道免疫微环境稳态。 特异性IgA的诱导中具有关键作用 。
1.3.4 影响IgA浆细胞分泌 因此,IEC 产生各种黏膜屏障以“隔离”肠道微
幼稚 B 细胞通过重链类别转换重组(class⁃ 生物和肠道免疫细胞,并感知来自两个群体的信号
switch recombination,CSR)成熟为分泌 IgA 的浆细 并分泌体液因子以“调节”两个群体之间的平衡,维
胞,这个过程受携带抗原的黏膜 DC 和来自肠上皮 持肠道稳态 。
[47]
的活细菌调节 [36-37] 。IEC 分泌的信号调节 DC 细胞
2 肠上皮功能异常与疾病
产生一氧化氮(nitric oxide,NO)、IL⁃10 和视黄酸,促
进 IgA 类别转换和肠道归巢 [36-37] 。此外,IEC 通过 肠道屏障的破坏与多种疾病密切相关,研究表
TSLP 信号诱导黏膜 DC 产生增殖诱导配体(aproli⁃ 明肠上皮黏膜屏障功能失调会导致多种肠道系统疾
feration⁃inducing ligand,APRIL)和 B 细胞激活因子 病发生,如 IBD、结直肠癌(colorectal cancer,CRC)
(B cell⁃activating factor,BAFF),放大对 B 细胞的刺 等 [3-4] 。因此,肠上皮对维持肠道健康至关重要,其功
激作用,进而促进IgA的产生。 能异常与肠道疾病的发生密切相关。
1.4 介导微生物与宿主免疫之间的串扰 2.1 IBD
肠道微环境,包括肠道微生物群及其代谢物, IBD主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和
很容易因饮食、药物、压力、细菌或病毒病原体感染甚 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC),是一组慢性、
至时差反应而迅速改变 [38-39] 。宿主免疫必须适应肠 复发性消化道炎症性疾病 [48] 。IBD 主要累及回肠、
道环境的变化,如生态失调和致病菌感染。上皮细胞 直肠和结肠等部位,患者会出现腹痛、呕吐、腹泻、
是协调肠道防御的核心。肠上皮不仅是微生物易位 便血等临床症状 [49] 。其中 UC 的特征是炎症弥漫,
的屏障,还是宿主与微生物群之间的传感器和管道。 主要累及结肠、直肠的黏膜表层和黏膜下层并反复