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第44卷第1期 姜玉莹,杨 硕. 肠上皮发育稳态及其调节信号[J].
2024年1月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(01):089-104 · 95 ·
是 ISC和IEC在整个隐窝⁃绒毛轴上增殖的有效刺激 代谢物以及线粒体功能等在调节肠上皮发育中都
[98]
物 [101] 。因此,EGF是肠道类器官培养的重要成分 。 发挥着重要作用。
5.5 Hippo信号 6.1 营养状态调节肠上皮发育
Hippo 通路是调节器官大小的关键参与者。 食物和营养对机体健康和疾病有着深远的影
Hippo 通路激活后,下游效应分子 YAP 在 S127 位被 响,新证据表明,成体ISC会根据饮食和营养状态主
LAT1/2激酶磷酸化。磷酸化的YAP保留在细胞质中 动调整其功能及发育,以驱动肠道适应 [108] 。
并抑制其在细胞核中的增殖和抗凋亡功能。YAP是 热量限制(caloric restriction,CR)是在没有营养
该通路的最终效应蛋白,它作为TEAD转录因子的共 缺乏的情况下限制食物的摄入 [109] 。CR 扩增 ISC 和
激活因子,促进TEAD靶基因的表达,进而促进细胞 邻近的生态位细胞数量并增强干细胞自我更新能
增殖 [102] 。 力,以响应来自潘氏细胞的哺乳动物雷帕霉素靶标
在正常小鼠的小肠和结肠上皮细胞中,YAP 蛋 (mammalian target of rapamycin,mTOR)信号转导的
白存在于隐窝中,正常情况下,YAP对IEC增殖没有 降低 [110] 。CR促进潘氏细胞骨基质抗原1(bone stro⁃
贡献 [103] 。然而,YAP蛋白在损伤引起的组织再生中 mal antigen 1,Bst⁃1)的表达,以产生环 ADP⁃核糖
发挥着重要作用。肠上皮具有高度的灵活性和可 (cyclic ADP⁃ribose,cADPR),进而以 mTORC1 依赖
塑性,可以应对不同类型的损伤。当干细胞受损 性方式促进ISC增殖 [111] 。
时,许多源自Lgr5 干细胞的隐窝后代具有去分化和 高糖饮食会导致肥胖、糖尿病和癌症 [112] 。在小鼠
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重新获得多能性的能力 [104] 。YAP 信号在此再生过 饮用水中补充葡萄糖(13%葡萄糖,持续 4 周)减少
程中起着不可或缺的作用 [104-105] 。 了ISC的数量和功能,并促进了它们向潘氏细胞和杯
Ayyaz 等 [86] 使用单细胞 RNA 测序(single⁃cell 状细胞的分化。此外,葡萄糖补充剂还会抑制ISC在
RNA sequencing,scRNA⁃seq)表征小鼠在辐照前后 辐射诱导损伤后肠道再生的能力。葡萄糖通过胰
的肠道再生。该分析揭示了一种独特的损伤诱导细 岛素介导的抑制肠道生酮机制来抑制肠道干性 [108] 。
胞群,其特征是表达高凝聚素(clusterin,Clu),这与稳 过量的高脂肪食物摄入被认为在肥胖和多种
态期间存在的Lgr5 干细胞不同。对scRNA⁃seq数据 危及生命的疾病(如心血管疾病、2 型糖尿病、高胆
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的分析表明Clu 细胞YAP特征激活,表明Clu表达可 固醇血症、代谢综合征和人类癌症)的发展中起重要
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能是YAP依赖性的。YAP的缺失消除了隐窝中辐射 作用。高脂肪饮食(high⁃fat diet,HFD)通过PPAR⁃d
诱导的 Clu 表达,而单独激活 YAP 能够诱导 Clu。 信号转导来诱导 Lgr5 细胞数量增多和自我更新功
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YAP介导的促存活基因Clu在损伤后的表达可能是 能,HFD 喂养小鼠的肠隐窝在体外和体内受到辐
YAP依赖性再生的机制。 射诱导损伤后再生能力增强 [113] 。在小鼠中,促肥
Serra 等 [106] 研究了单个 Lgr5 干细胞如何生长、 胖的 HFD 会增加肿瘤发病率,这可能与 ISC 过度
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发育和自我组织成复杂的肠道类器官,并探索了具 增殖相关 [114] 。
有看似相同细胞的初始对称球状结构如何在均质 6.2 炎症信号参与肠上皮再生调节
培养条件下打破对称性并形成第一个潘氏细胞。 肠道炎症后,存活的 ISC 剧烈扩增进而促进肠
该研究发现类器官的发育遵循一种再生模型,该模 上皮修复,提示ISC可以感知肠道中炎症信号并作出
型需要从早期瞬时激活 YAP。YAP 亚细胞定位的 反应,因此,炎症信号对ISC状态具有调节作用 [115] 。
变异通过 Notch⁃Dll1 激活驱动潘氏细胞分化,进而 最近研究表明免疫细胞参与肠道再生,免疫细胞分
诱导对称性破坏。 泌的细胞因子也参与ISC调节 [116-119] 。
这些发现证实了 YAP 在再生特异性反应中的 哺乳动物的肠道ILC3细胞位于肠隐窝附近,是
关键和独特作用,同时也凸显了精确调节 YAP 蛋白 IL⁃22 的有效生产者,IL⁃22 先前已被证明在受伤后
在肠道分化和发育启动中的重要性。 上调并支持随后的上皮再生 [120] 。在肠道类器官中,
IL⁃22增加ISC 中信号转导和转录激活因子3(signal
6 其他调节肠上皮发育的重要机制
transducer and activator of transcription 3,Stat3)的磷
肠道发育是一个精密调控的过程,在这个过程 酸化并促进增殖 [117] 。Treg 细胞产生 IL⁃10 促进 ISC
中,除了关键信号分子起作用外,还有其他调节肠 更新,而 T 辅助细胞 1(T helper 1,Th1)产生的干扰
上皮发育的重要机制,营养状态、炎症信号、微生物 素(interferon,IFN)⁃γ、Th2 产生的 IL⁃4 和 IL⁃13、T 辅