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第44卷第1期
· 22 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年1月
发现 4 组 GDM 胎盘滋养细胞中均有不同程度的铁 线粒体形态相较血糖控制不满意的G4组明显改善,
死亡现象,其中血糖控制不佳病情最重的G4组铁死 提示病情和用药与 GDM 胎盘滋养细胞铁死亡相
亡线粒体改变最明显,而 G1、G2、G3 组线粒体改变 关。其中,病情轻、通过饮食治疗血糖控制满意的
较轻。 G1组线粒体萎缩不明显,二甲双胍治疗者其次。二
同时,考虑到铁死亡的作用机制与铁负荷过重 甲双胍主要的降糖机制是通过一磷酸腺苷激活的
密切相关,本研究用普鲁士蓝检测胎盘组织中存在 蛋白激酶(adenosine monophosphate⁃activated protein
的铁。正常胎盘中含铁颗粒极少,其次是血糖控制 kinase,AMPK)途径抑制肝糖异生和糖原分解,促进
满意的G1、G2、G3组,血糖控制不佳的G4组含铁颗 外周组织对葡萄糖的摄取和利用,增加对胰岛素的
粒最多。以上结果提示 GDM 患者胎盘滋养细胞中 敏感性 。
[15]
存在铁死亡,铁死亡与患者的治疗用药及病情严重 本研究 GDM 分组中,G2、G3 组是在孕妇饮食
程度相关,使用二甲双胍和胰岛素治疗均可改善胎 治疗效果不佳的情况下,按自愿原则给予孕妇二甲
盘滋养细胞铁死亡。 双胍或胰岛素治疗,其中二甲双胍治疗效果不佳者
3.2 GDM胎盘铁死亡相关基因ACSL4、GPX4的表达 已剔除出组,故用药前 G2 和 G3 组孕妇病情相近。
铁死亡调控机制复杂,可大致分为 3 类:第 电镜结果提示二甲双胍改善胎盘滋养细胞中铁死
1 类涉及铁代谢,包括核受体共激活因子 4(nuclear 亡的作用可能更佳。已有研究在构建多囊卵巢综
receptor coactivator 4,NCOA4)对铁蛋白降解的调 合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)小鼠模型并
控,以及影响铁的核因子红细胞2相关因子⁃血红素加 给予二甲双胍治疗的过程中,发现二甲双胍治疗可
氧酶1(nuclear factor erythroid⁃2⁃related factor 2⁃heme 以增加 PCOS 小鼠卵巢中 GPX4 表达,从而逆转铁
[8]
oxygenase 1,Nrf2⁃HO⁃1)途径 ,例如缓解糖尿病心 死 亡 过 程 [16] 。 Zhao 等 [17] 发 现 二 甲 双 胍 可 通 过
肌缺血/再灌注损伤中发生的铁死亡可通过抑制 AMPK 通路抑制铁死亡发生,减缓动脉粥样硬化的
[9]
NCOA4 的表达实现 ;第 2 类是抗氧化系统谷胱甘 发展,这也间接提示了当二甲双胍通过 AMPK 途径
肽(glutathione,GSH)/GPX4 途径 [10] ,包括胱氨酸/谷 发挥降糖作用时,可能抑制了铁死亡的发生。本研
氨酸反向转运蛋白途径、转硫途径、甲羟戊酸途径、 究电镜结果也提示二甲双胍可以减轻铁死亡。在
谷氨酰胺途径和p53途径,Wang等 [11] 发现硫化钠可 二甲双胍治疗的 G2 组胎盘上,GPX4 的蛋白表达
增加 GPX4 表达,抑制糖尿病小鼠前额叶皮质层细 显著高于病情重的 G4 组,但 2 组中 ACSL4 的蛋白
胞发生铁死亡;第3类涉及脂质代谢,如ACSL4调控 表达无显著差异,提示二甲双胍可能通过 GPX4
通路及铁死亡抑制蛋白 1⁃辅酶 Q10 通路 [12] ,其通过 相关通路促进了 GPX4 的表达,从而发挥抑制铁死
减少磷脂过氧化从而抑制铁死亡的发生。 亡的作用。2015 年起国际妇产科联盟(Federation
抑制基因GPX4和促进基因ACSL4是铁死亡经 International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)将
典的两大标志物,两者分别通过不同途径参与铁 二甲双胍作为 GDM 的一线治疗用药 [18] ,2022 年妊
死亡的调控。GPX4 通过还原脂质过氧化物抑制 娠期高血糖诊治指南认为目前尚未发现二甲双胍
铁死亡,其失活可导致活性氧和脂质过氧化物在 对子代有明确不良作用 [19] ,孕妇无法使用胰岛素
β细胞中积累最终发生铁死亡 [13] 。而脂肪酸代谢 时,推荐使用二甲双胍控糖。二甲双胍作用机制广
酶 ACSL4则通过催化花生四烯酸(arachidonic acid, 泛,本实验从改善铁死亡方面体现了二甲双胍治疗
AA)转化成乙酰辅酶 A,形成易被氧化的膜磷脂促 的优势。
进铁死亡 [14] 。本研究中,免疫组化及Western blot检 目前,国内外针对铁死亡与GDM机制的研究主
测发现GPX4在4组GDM胎盘上的表达均低于正常 要围绕细胞或动物模型展开 [20] 。本研究收集 GDM
组,ACSL4 在 4 组 GDM 胎盘上的表达均高于正常 孕妇的胎盘以初步探究铁死亡对GDM的影响,这是
组。qRT⁃PCR 结果虽提示 ACSL4 及 GPX4 的 mRNA 本文的创新之处。本研究亦有不足之处,铁死亡与
表达量组间无显著差异,但 GPX4 表达趋势与前结 GDM 之间的调节机制尚不能明确,GDM 孕妇不同
果一致。因此,GDM 胎盘铁死亡与 GPX4 下调和 孕期铁代谢水平不同 [21] ,铁死亡可能通过影响细胞
ACSL4上调相关。 内铁含量水平和氧化应激水平,参与了 GDM 的发
3.3 病情和用药对GDM患者胎盘铁死亡的影响 病过程。因实验条件限制,本研究缺少胎盘氧化应
在透射电镜下,血糖控制满意的 G1、G2、G3 组 激水平的辅证,且样本例数偏少,需加大样本量,结