Page 134 - 南京医科大学学报自然科学版

第44卷第2期
·272 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年2月

tion，biTP53）的 MDS 作为独立的亚型 ［1-2］ ，该类型预 生。一项研究表明，TP53 ⁃MDS 的中位染色体异常
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后极差，中位总生存期（overall survival，OS）仅8.7个 数为 8，而 TP53 ⁃MDS 患者的中位染色体异常数仅
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月 ［3-4］ 。目前尚无针对伴TP53基因异常的MDS患者 为 4（P < 0.001） 。MDS 伴 CK 患者 TP53 突变比例
［13］
的明确有效治疗方案，治疗手段仍以去甲基化药 可达 78.3%，且 TP53 多位点突变的比例明显高于
物、异基因造血干细胞移植、最佳支持治疗以及临床 TP53 单位点突变 ［3，14］ ，占 TP53 突变的 89% ［12］ ，提示
试验等为主，部分新药临床试验显示出对此类患者的 残存的有功能的野生型p53蛋白在维持基因组稳定
初步疗效，但仍需进一步大样本研究的验证 ［5-7］ 。本 性中发挥至关重要的作用。
文就伴TP53基因异常的MDS的临床、分子学特征、 TP53 ⁃MDS患者相比TP53 ⁃MDS患者平均突变
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［15］
预后特征及目前国内外治疗的研究进展进行如下 基因数目更多（2.52 vs. 1.96，P=0.016） ，且两者的
综述。 高频突变基因也有差异 ［12］ 。国际工作组（interna⁃
tional working group，IWG）一 项 研 究 提 示 TET2
1 MDS中TP53基因异常概况
（10%）、DNMT3A（9%）是 TP53 ⁃MDS 中最常见的共
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TP53 基因位于染色体 17p13.1，是人类肿瘤发 突变基因，而 TP53 ⁃MDS 中最常见的突变基因为
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生过程中最常见的突变基因之一，大部分TP53基因 ASXL1（14%）、U2AF1（9%）、RUNX1（8%）、DNMT3A
［12］
异常会导致TP53功能部分或完全丧失，使细胞脱氧 （8%） ；另一项纳入 261 例 MDS 患者的研究提示
核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤修复以 TP53 ⁃MDS 患者常见的共突变基因为TET2（15%）、
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及凋亡功能下调，最终破坏基因组的完整性和稳定性 DNMT3A（11%）、ASXL1（7%）和 SF3B1（7%） 。亚
［3］
［8］
从而致病 。各类型TP53基因异常在MDS中的发生 组分析表明，TP53单位点突变MDS患者的平均基因
率远低于其在实体肿瘤中的比例，为5~10% ，包括 突变数目显著高于biTP53患者，约90%的单位点突
［9］
点突变、大片段缺失、拷贝数中性的杂合性缺失 变患者存在 1 个及以上共突变基因，其中 50%患者
（copy nutral loss of heterozygosity，cnLOH）等 。研 有 3 个及以上共突变基因；而高达 40%的 biTP53 患
［4］
究表明，TP53 突变大多发生于第 4~8 号外显子区， 者无共突变基因 。TP53单位点突变患者的TET2、
［4］
最 常 见 的 突 变 位 点 为 p.R248W/Q、p.R175H、p. SF3B1、ASXL1、RUNX1、SRSF2、JAK2、BCOR 和 CBL
［4］
P72R、p.R273H、p.Y220C 等 ［10- 11］ 。约 2/3 的伴 TP53 的突变频率显著高于 biTP53 患者 。在伴 CK 的
异常的MDS患者被检出存在TP53“多重打击”，导致 TP53 ⁃MDS患者中，平均共突变基因数目相比非CK
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biTP53，进一步导致MDS恶性克隆缺乏有功能的野 患者更少 。
［12］
生型 p53 蛋白。其中 24%的患者携带多个位点的
3 伴TP53基因异常MDS患者的预后特征
TP53突变，22%的患者同时出现基因突变和17号染
［4］
色体短臂缺失，21%的患者为基因突变伴cnLOH 。 3.1 TP53等位基因状态及等位基因突变频率（vari⁃
ant allele frequency，VAF）对预后的影响
2 伴TP53基因异常MDS患者的临床及分子学特征
多项研究表明，TP53等位基因状态在MDS预后
在 MDS 中，TP53 基因异常通常与疾病高危、进 中有着重要作用 ［3-4，13］ 。biTP53 是独立于修订版国
展及 AML 转化相关 ［3- 4，9，12］ 。一项研究表明，相比 际 预 后 评 分 系 统（revised international prognostic
TP53 野 生 型 MDS（TP53 ⁃ wildtype myelodysplastic scoring system，IPSS⁃R）的不良预后因素，而 TP53 单
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neoplasms，TP53 ⁃ MDS）患 者 ，TP53 突 变 型 MDS 位点突变患者与野生型 TP53 患者相比则无明显的
［4］
［4］
m 生存劣势 。在 Bernard 等 的研究中，biTP53 与
（TP53 ⁃ mutated myelodysplastic neoplasms，TP53 ⁃
9
MDS）患者平均血小板计数更低（47×10 个/L vs. 70× TP53 单位点突变 MDS 患者的中位 OS 分别为 8.7 个
9
10 个/L，P=0.002），骨髓原始细胞比例更高（9% vs. 月 vs. 2.5 年（P < 0.001），5 年 AML 转化率分别为
［12］
5%，P < 0.001） 。骨髓增生异常肿瘤伴TP53双等 44% vs. 21%（P < 0.001），TP53 ⁃MDS患者的中位OS
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位基因失活（myelodysplastic neoplasms with biallelic 为 3.5 年，TP53 单位点突变与 TP53 ⁃MDS 患者的 OS
TP53 inactivation，biTP53⁃MDS）患者比 TP53 单位点 差异无统计学意义。相比biTP53，TP53单位点突变
突变患者具有更高的骨髓原始细胞比例（9% vs. MDS患者对去甲基化治疗、异基因造血干细胞移植
4%，P < 0.001）、更低的全血细胞计数 。TP53突变 有更佳的治疗反应 。
［4］
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和 复 杂 核 型（complex karyotype，CK）通 常 伴 随 发 Yabe 等 认为根据TP53 VAF 值可以将MDS分
［9］