Page 136 - 南京医科大学学报自然科学版
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第44卷第2期
               ·274 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年2月


              lymphoma⁃2，BCL⁃2）抑制剂，可诱导依赖BCL⁃2及其                 HSCT后TP53 ⁃MDS患者及14例TP53 ⁃AML患者的
                                                                            m
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              下游信号通路生存的恶性细胞的凋亡                   ［26］ 。Bazinet  Ⅱ期临床试验中，1 年 OS 为 79%，中位 OS 为 20.6 个
              等 ［27］ 和Ball等 ［28］ 分别报道，维奈克拉联合HMA治疗               月 ［35］ ，接受AZA联合APR⁃246治疗的TP53 ⁃MDS患
                                                                                                      m
              TP53 ⁃MDS 患者的 ORR 为 67%和 36%。Ball 等         ［28］  者的中位OS为586 d       ［32］ 。仍需进一步行大样本量研
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              报道维奈克拉联合 HMA 治疗 MDS（11 例伴有 TP53                   究明确APR⁃246的治疗潜力。
              突变）患者的中位OS为19.5个月，其中在HMA单药                        4.4  CD47单克隆抗体
              治疗失败后接受维奈克拉联合 HMA 治疗的患者的                               CD47在正常细胞以及肿瘤细胞中普遍表达，可
              中位 OS 仍可达 11.4 个月。但 Zeidan 等       ［29］ 报道维奈      使癌细胞逃避免疫系统的监测，从而避免被巨噬细
              克拉联合 HMA 治疗 TP53 ⁃MDS 患者的 ORR 仅为                  胞破坏    ［36-38］ 。Magrolimab 是以 CD47 为靶点的免疫
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              20%。维奈克拉能否有效改善TP53 ⁃MDS患者的预                       球蛋白 G4（immunoglobulin G4，IgG4）单克隆抗体，
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              后，仍需更多研究数据验证。                                     抑制 CD47 的表达，使恶性细胞被免疫系统吞噬清

              4.2  异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoi⁃             除 ［36-38］ 。在一项研究Magrolimab联合AZA治疗初治
              etic stem cell transplantation，allo⁃HSCT）         高危 MDS 患者的 Ib 期临床试验中，共纳入 95 例患
                  allo⁃HSCT 是唯一可能治愈 MDS 的治疗选择，                  者（TP53 ⁃MDS 70 例，TP53 ⁃MDS 25 例），结果显示
                                                                                        m
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              但 TP53 ⁃MDS 患者接受 allo⁃HSCT 后 3 年 OS 仅为            TP53 ⁃MDS 患者的 CRR 为 31%，未达到中位 OS；
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              20%   。一项关于 allo⁃HSCT 治疗 TP53 ⁃MDS/AML            TP53 ⁃MDS 患者的 CRR 为 40%，中位 OS 为 16.3 个
             （21 例 MDS，21 例 AML）患者的研究显示，3 年 OS 为                月 。另一项Magrolimab联合AZA用于初治中高危
                                                                  ［6］
              66.3%，其中，23 例 TP53 单位点突变患者 3 年 OS 为               MDS（18 例）以及 AML（25 例）患者的 Ib 期临床试验
                                                   ［19］
              60.6%，8 例 biTP53 患者 3 年 OS 为 57.1%     。TP53      中，Magrolimab联合AZA治疗初治MDS患者的ORR
              突变是 MDS 患者接受 allo⁃HSCT 后复发、进展以及                   为100%，CRR为54%，其中2例TP53 ⁃MDS患者中，
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              死亡的主要原因之一，这可能和TP53突变高度抑制                          1 例 CR，1 例骨髓层面 CR      ［39］ 。Magrolimab 或许可以
              免疫微环境以及造成免疫逃逸有关                  ［30］ 。一项纳入       改善TP53突变患者的不良预后，但是仍需要更大样
              21例MDS和26例AML 患者的研究指出，TP53微小                      本量的研究去进一步验证。
              残留病变可作为 allo⁃HSCT 后预后预测因子，TP53                    4.5  TIM⁃3单克隆抗体
              突变完全清除组与TP53突变持续存在组的中位OS                               T淋巴细胞免疫球蛋白及黏蛋白3（T cell immu⁃
                                                  ［31］
              分别为 21.7 个月和 8.1 个月（P=0.106） 。关于                  noglobulin domain and mucin domain⁃3，TIM⁃3）是人
              TP53突变患者移植后维持治疗的研究数据有限，需                          体内的一种免疫调节因子，能诱导肿瘤细胞免疫耐
              要更多临床试验进行探索。                                      受，并与白血病转化相关            ［40-42］ 。Sabatolimab 是一种
              4.3  p53小分子稳定剂                                    以 TIM⁃3 为靶点的 IgG4 抗体，通过抑制 TIM⁃3 从而
                  Eprenetapopt（APR⁃246）是一种小分子p53蛋白              阻断肿瘤细胞的免疫耐受，促进免疫系统清除恶性
              稳定剂，通过恢复p53蛋白的构象和功能，从而诱导                          克隆 。一项关于 Sabatolimab 联合 HMA 治疗 MDS
                                                                    ［7］
              癌细胞的程序性凋亡           ［32］ 。APR⁃246 联合 AZA 的协       的Ib期临床试验中（共纳入53例患者，其中14例伴
              同作用是通过下调细胞中的 FMS 样酪氨酸激酶 3                         有TP53突变），ORR为56.9%，中位缓解持续时间为
             （FMS⁃like tyrosine kinase 3，FLT3）通路介导的 。一          16.4个月，其中TP53 ⁃MDS患者的ORR为71.4%，中
                                                      ［33］
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              项探索APR⁃246联合AZA治疗TP53 ⁃MDS（40例）及                  位缓解持续时间则为21.5个月 。初步说明Sabato⁃
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              TP53 ⁃AML（11 例）患者的Ⅱ期临床试验结果表明，                     limab在TP53 ⁃MDS患者中的治疗优势，有待后续临
                                                                            m
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              接受 AZA 联合 APR⁃246 治疗的 TP53 ⁃MDS 患者的               床研究加以证实。
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              ORR 为 73%，完全缓解率（complete remission rate，
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              CRR）为 50%，且 TP53 VAF 值在治疗有效的患者中
                        ［5］
              呈下降趋势 。在另一项针对APR⁃246联合AZA用                             伴TP53基因异常的MDS 患者具有独特的临床
              于 TP53 ⁃MDS（34 例）及 TP53 ⁃AML（18 例）患者的             特征、细胞遗传学特征及基因突变谱系。biTP53
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              Ⅱ期临床试验中，TP53 ⁃MDS 患者的 ORR 为 62%，                  MDS患者相比TP53单位点突变的MDS患者预后更
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              中位缓解持续时间为10.4个月，且TP53 VAF与治疗                      差，更易向AML转化，最近更新的WHO 2022及ICC
              反应持续时间、OS 呈负相关            ［34］ 。在一项纳入 19 例        分型诊断标准均将其归为独立的诊断亚型。目前
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