Page 140 - 南京医科大学学报自然科学版

第44卷第2期
·278 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年2月

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殖和血管生成，从而减轻肿瘤负荷 。Tetrac还可偶 否可改善 MCT8 缺乏症患者神经发育缺陷，目前有
联聚乳酸⁃乙醇酸形成纳米粒子（nano⁃diamino⁃tet⁃ 一项Ⅱ期临床试验，旨在观察 24 个月的 Triac 治疗
rac，NDAT），NDAT可与整合素αvβ3受体结合，通过 是否可改善 MCT8 缺乏症的男性青少年患者（年龄
调整 NDAT 的分解速率，可以控制 Tetrac 的给药速 ≤30 月）神经发育的缺陷（NCT02396459）。
率，同时NDAT 不易进入细胞核，可以减少Tetrac 低 此外，研究发现Triac在治疗地中海贫血中亦有
效拟甲状腺激素作用。在非小细胞肺癌细胞模型 一定作用，其可有效诱导ζ⁃珠蛋白表达，这种胚胎球
中，NDAT可有效抑制癌细胞的增殖 。NDAT还可 蛋白合成的重新激活可能会减轻α⁃地中海贫血或镰
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与抗癌药物联合治疗，增强抗癌药物疗效。在人口 状细胞病的症状，未来可能成为严重α⁃地中海贫血
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腔癌细胞模型中，NDAT可抑制促炎基因的表达，增 或镰状细胞病患者的一种新的治疗选择 。
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强白藜芦醇抗增殖特性 。此外，在胰腺癌和非小
3 3，3′，5′⁃三碘甲状腺原氨酸（reverse T3，rT3）
细胞肺癌裸鼠移植瘤模型中，NDAT 具有剂量依赖
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性的肿瘤靶向辐射增敏作用 。最近报道了一种三 rT3是T4在3型碘甲状腺原氨酸去碘酶作用下
唑修饰的Tetrac与聚乙二醇偶联形成的新型化合物 脱碘产生，其血清浓度约为T3的1/10 ［18］ 。目前研究
P⁃bi⁃TAT，这种新型化合物对整合素αvβ3的结合亲 发现rT3在神经发育及促进肿瘤生长等方面有一定
和力比 Tetrac 增加了 400 倍以上，具有更高的生物 作用。第一，尽管 T3 和 T4 是影响大脑发育的主要
活性 ［10］ 。在胰腺癌小鼠模型中，P⁃bi⁃TAT 可有效抑 甲状腺激素，但有研究发现，rT3在大脑神经发育方
制肿瘤增殖，缩小肿瘤体积，增加肿瘤的化疗敏感 面也有积极影响，rT3 以整合素αvβ3 受体依赖的方
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性，有望成为治疗胰腺癌的临床药物 。 式增强小脑浦肯野细胞的树突分枝形成和神经元
的神经突生长 ［19］ 。第二，rT3 可结合整合素αvβ3 受
2 3，5，3′⁃三碘甲状腺乙酸（3，5，3′⁃triiodothyroacetic
体，促进人乳腺癌和胶质母细胞瘤细胞的体外增
acid，Triac）
殖，可能是支持肿瘤生长的宿主因子 ［20］ 。第三，有
Triac 是 T3 的生理代谢产物，可由 T3 脱羧和脱 研究表明，在新生儿出生第 1 周获取的干血斑样本
氨基产生或由Tetrac脱碘产生 ［12］ 。Triac的潜在临床 中rT3水平降低和T3/rT3比值增高可作为检测出生
应用是治疗单羧酸转运体 8（monocarboxylate trans⁃ 时MCT8缺乏的生物标志物，这为MCT8缺乏症的早
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porter 8，MCT8）缺乏症。MCT8缺乏症也称为Allan⁃ 期检测提供了希望 。
Herndon⁃Dudley 综合征，是由 MCT8 失活突变所致。
4 3，5⁃二碘甲状腺素（3，5⁃diiodothyronine，3，5⁃T2）
MCT8 失活突变可导致依赖 MCT8 摄取甲状腺激素
的组织（如大脑）因缺乏甲状腺激素，而处于甲状腺 3，5⁃T2可由T3在3型碘甲状腺原氨酸去碘酶作
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功能减退状态。大脑甲状腺功能减退会导致严重 用下脱碘产生，在人类血液或肝脏中可检测到 。人
的精神运动障碍 ［13］ 。MCT8 缺乏患者血清 TH 水平 血清游离3，5⁃T2浓度较低，其水平升高与多种甲状
显著异常，表现为 T3 升高、T4 降低、促甲状腺激素 腺疾病相关，尤其是甲状腺癌，人血清游离3，5⁃T2 /
（thyroid stimulating hormone，TSH）正 常 或 轻 度 升 游离T4对甲状腺癌患者与健康人群有高区分力，可
高。血清高 T3 水平导致不依赖 MCT8 摄取甲状腺 作为临床甲状腺癌“非侵入性”诊断的潜在生物标
激素的周围组织出现甲状腺功能亢进的症状，表现 志物 ［23］ 。此外，研究发现3，5⁃T2给药可减少肥胖沙
为体重降低、心率增快、肌肉量减少 ［14］ 。MCT8缺乏 鼠模型的内脏脂肪组织，逆转肝脏脂肪变性，预防

症尚无有效治疗方法，近来研究发现不依赖 MCT8 胰岛素抵抗，减轻高血糖和血脂异常，可能有助于
进入靶细胞的T3模拟物Triac可以部分改善该缺乏 改善肥胖和 2 型糖尿病的病理过程 ［24］ 。另外，动物

症患者的异常。一项Ⅱ期临床研究显示，使用Triac 研究显示3，5⁃T2可改善心脏自主神经控制，提升心
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治疗 12 个月后，MCT8 缺乏症儿童和成人患者血清 率变异性，减少心律失常的发生 。
T3 浓度均大幅降低，周围组织甲状腺毒症的主要症 然而，这些积极作用能否在人体内实现，仍存
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状得到改善 。在后续长达6年的随访过程中，Triac 在争议。有研究表明，在啮齿动物模型中，3，5⁃T2
治疗带来的临床和生化改善持续存在 ［16］ 。因此， 可剂量依赖性地抑制下丘脑⁃垂体⁃甲状腺轴功能，
Triac可能是一种合理的治疗策略，可改善MCT8缺乏 表现为血清TSH浓度的降低 ［26］ 。因此，未来需要更
症患者周围性甲状腺毒症的不良影响。关于Triac是 多的研究以全面评估 3，5⁃T2 的治疗价值与潜在的