Page 144 - 南京医科大学学报自然科学版

第44卷第2期
·282 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年2月

到关键作用，而针对这一表观遗传修饰途径的靶向 腺癌患者中，西达本胺联合内分泌治疗的疗效以及
［6］
治疗将会有极大的应用前景。 耐受性良好 。此后，一项纳入了中国22个中心的
绝经后 ER 阳性且 HER2 阴性的晚期乳腺癌患者的
1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase
随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期 ACE 临床研究中进
inhibitor，HDACi）与乳腺癌
［7］
一步评估了这一组合的有效性和安全性 。在该Ⅲ
基因层面的改变通常是不可逆的，然而表观遗 期临床研究中，244 例患者接受西达本胺联合内分
传学改变是可逆的，近年来表观遗传改变开始被认 泌治疗，121例接受安慰剂联合内分泌治疗。西达本
为是癌症治疗和预后的关键。目前针对乳腺癌有 胺组的中位无进展生存期（progression free survival，
许多HDACi药物正在展开相关的临床研究 。其中 PFS）为7.4个月（95% CI：5.5~7.2个月），安慰剂组则
［3］
西达本胺（Tucidinostat/Chidamide）作为我国自主研 为 3.8 个月（95% CI：3.7~5.5 个月）。两组中最常见

发的一种新型的口服苯甲酰胺（Benzamide）类HDACi 的 3 或 4 级不良事件均为血液系统不良事件，具体
而备受关注。作为一种选择性HDACi，对于Ⅰ类以 为中性粒细胞减少（51% vs. 2%）、血小板减少（27%
及Ⅱb 类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）有着较高的亲 vs. 2%）以及白细胞减少（19% vs. 2%）。
和力，而对Ⅰ、Ⅱa和Ⅳ类HDAC 则具有较弱的抑制 细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）可以独立于雌激
作用。西达本胺通过表观遗传重编程抑制肿瘤生 素激活ER功能，该过程不受抗雌激素治疗的抑制，
长和调节微环境的多种功能，例如阻滞肿瘤细胞周 因此细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin dependent
期、促进肿瘤细胞凋亡、促进细胞分化、诱导雌激素 kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂也在临床上被应用以抑
受体α（estrogen receptor α，ERα）重新表达以及增强 制ER下游效应物如细胞周期蛋白D1，从而阻止G1
NK 细胞以及细胞毒性 T 细胞的抗肿瘤活性等。 至 S 的细胞周期转换过程。尽管 CDK4/6 抑制剂联
2019 年西达本胺获批应用于联合芳香化酶抑制剂 合内分泌治疗可以显著改善 ER 阳性且 HER2 阴性
（aromatase inhibitor，AI）用于治疗 HR 阳性/人表皮 晚期乳腺癌患者的生存，但是对于 CDK4/6 抑制剂
生长因子受体2（human epidermal growth factor recep⁃ 治疗后进展的患者却缺乏一个标准的治疗方案。对
tor 2，HER2）阴性、绝经后且经内分泌治疗复发或进 于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败的患者，可选
展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。另外，西达本胺 的治疗方案包括但不限于PI3K抑制剂（依维莫司）、
联合化疗以及免疫治疗药物正在三阴性乳腺癌（tri⁃ 另外一种CDK4/6抑制剂如哌柏西利（Palbociclib）、阿
ple⁃negative breast cancer，TNBC）人群中被评估，其 贝西利（Abemaciclib）、瑞博西利（Ribociclib）等。
结果有望改变晚期乳腺癌的治疗现状。 相关研究表明 CDK4/6 抑制剂耐药性的获得
的主要机制是 CDK6 的扩增以及 HDAC 的异常激
2 HDACi在ER阳性/HER2阴性乳腺癌中的应用
活 ［8-9］ 。HDAC1 的异常激活会降低 p21 的表达，从
ER是女性乳腺和生殖系统正常发育所必需的， 而导致细胞周期G1/S期转换增强，引起乳腺癌细胞
也是HR阳性乳腺癌的主要驱动因素 。ER信号通 增殖活性增加。此外，p53突变和鼠双微体2（murine
［4］
过激活癌基因和调节控制细胞存活和增殖的其他 double minute 2，MDM2）扩增引起的 p53 失活，可导
细胞功能来促进肿瘤进展。此外，孕激素受体（pro⁃ 致 p21 表达缺失并发生 CDK4/6 抑制剂耐药。抑制
gesterone receptor，PR）的表达也被证明会影响乳腺 HDAC表达可以下调MDM2的表达并激活p53，从而
［9］
癌对内分泌治疗的反应。乳腺癌细胞系中，HDAC1 引起耐药细胞周期阻滞和细胞凋亡 。因而，HDACi
的过表达被认为与ERα基因的表达显著相关。在一 在机制上对于原发及继发性内分泌治疗耐药性均
项基于反转录聚合酶链式反应（RT⁃PCR）技术，并且 有逆转作用，因此可以作为一种靶向药物与内分泌

纳入了162例浸润性乳腺癌的临床研究中，HDAC1 药物联合治疗。但是在ACEⅢ期临床研究中，只纳
mRNA 的表达在 50 岁以上的 ER 或者 PR 阳性患者 入7位曾使用过哌柏西利治疗的患者。受到其潜在
个体中被发现显著升高。在体外实验中，有研究者 耐药机制不明、当时药物在中国尚未上市等问题的
发现通过特定的小干扰RNA（small interfering RNA， 影响，该研究未能纳入足量在其他靶向药物联合内
siRNA）抑制了HDAC1的表达可以抑制乳腺癌细胞 分泌治疗耐药的患者，因此对于 CDK4/6 抑制剂等
系的生长与增殖 。 药物联合内分泌治疗耐药后的疗效及安全性的评
［5］
一项探索性研究初步证实了在HR阳性晚期乳 估资料尚不充分，仍然需要进一步的临床证据来指