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第44卷第2期
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              免疫微环境的过程中至关重要               ［27］ 。以此为理论基          合治疗的疗效已经在一部分实体恶性肿瘤当中得
              础，靶向表观遗传修饰物的药物治疗也许是能够提                            到验证   ［34-35］ 。在其他瘤种中所联合的靶向药物大多
              高免疫治疗反应的可行途径之一 。                                  数为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epider⁃
                                           ［28］
                  尽管一系列临床前研究显示了 HDACi 联合免                       mal growth factor receptor⁃tyrosine kinase inhibitors，
              疫治疗在 TNBC 中有可观的疗效，但是临床试验的                         EGFR⁃TKI）类药物以及一些其他的抗血管生成药，
              结果却令人失望。受制于有限的疗效及难以耐受                             其与 HDACi的联合不仅可以增强抗血管生成作用，
              的药物不良反应，相当一部分临床试验不得不被迫                            而且可以逆转耐药。遗憾的是，目前TNBC的HDACi
              停止，只有少数还在开展            ［29］ 。除了西达本胺，其他            联合抗血管生成治疗的基础及临床研究仍然较少。
              HDACi 如恩替诺特、贝利司他（Belinostat）和帕比司                       令人眼前一亮的是，通过协同人表皮生长因子
              他（Panobinostat）与 ICI 联合治疗 TNBC 的部分临床              受 体 3（human epidermal growth factor receptor 3，
              研究仍然在进行中。本文总结了既往临床试验失                             HER3）靶向治疗，亦可以显著增强帕比司他对连接
              败的可能原因。首先，这些临床试验纳入的患者样                            蛋白低表达的 TNBC 细胞（Claudin⁃low TNBC，CL⁃
              本量有限，也未能在选定的人群中进行治疗，因此                            TNBC）的疗效     ［36］ ，无论其是否对于帕比司他耐药。
              也缺乏能够更加精准预测治疗反应的生物标准                              帕比司他均能有效抑制TNBC细胞的增殖和诱导细
              物。如果能够使用理想的表观遗传生物标志物进                             胞凋亡。然而，在 CL⁃TNBC 细胞中，帕比司他显著
              行合理的患者人群的选择，可能会在治疗窗口和新                            增强了 HER3 的表达，而 HER3 与 EGFR 相互作用，
              的治疗机会方面产生临床意义上的改善。此外，如                            激活受体和Akt信号通路，从而引起肿瘤的增殖与转
              果能够开发更新选择性更强的HDACi药物，或者采                          移。体内外试验均支持帕比司他和吉非替尼（一种靶
              取抗体药物偶联物（antibody⁃drug conjugates，ADC）            向EGFR的TKI药物）联合作用可协同抑制CL⁃TNBC
              等更加合理的给药方式，患者的治疗疗效可能会取                            细胞增殖并促进细胞凋亡。靶向HER3这一新的生
              得与临床前试验相一致的疗效，并且其不良反应可能                           物靶点无疑为TNBC的精准治疗开启了一扇新的大
              会更加能令人接受。总之，随着对于TNBC免疫联合                          门。然而这一发现仅仅针对 CL⁃TNBC 这一特定亚
              HDACi治疗的分子机制以及临床实践的认识不断深                          型，覆盖面相对狭窄并且尚未在临床上得到证实。
              入，相信随着新的疗效预测生物标志物以及新型                                  目前靶向HER3、人滋养层细胞表面抗原2（tro⁃
              HDACi的不断开发，HDACi联合免疫治疗能够改善                        phoblast cell surface antigen 2，TROP2）甚至 HER2 的
              TNBC患者的预后，并为她们提供更多的治疗选择。                          ADC 药物的临床研究正在 TNBC 中如火如荼地开
              3.2  HDACi与TNBC化疗                                 展，并且在该领域取得了初步成效               ［37-38］ 。
                  乳腺癌的多药耐药表型通常伴有组蛋白脱乙                                随着 HER3 等新靶点的提出，我们有理由相信
              酰酶的异常表达。基于这一认识，许多体内外试验                            在 HDACi 的基础上进行相关药物的联合治疗方案
              被开展以探索 HDACi 在乳腺癌发生治疗耐药的情                         的探索，能够提高联合治疗疗效、逆转耐药性的获
              境下的应用潜力。多种 HDACi 在逆转乳腺癌之外                         得、降低治疗相关不良反应。
              的血液系统恶性肿瘤、肺癌等多种恶性肿瘤中的化                            3.4  HDACi与TNBC放疗
              疗耐药方面有许多经验可供我们借鉴                  ［30-31］ 。有体外         既往研究表明，抗惊厥药物丙戊酸钠（valpro⁃
              试验表明西达本胺可以通过促进乳腺癌细胞的自                             ate，VPA）可以作为Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶抑制
              噬和凋亡的过程来增强阿霉素等化疗药物的细胞                             剂。在安全治疗剂量下，VPA 可以通过抑制 HR 功
              毒性  ［32］ 。另外，体内外实验均支持西达本胺联合阿                      能，使乳腺癌 MCF7 细胞和原代培养的乳腺肿瘤细
              霉素治疗可以诱导p53驱动的细胞周期阻滞和细胞                           胞对放射治疗敏感         ［39］ 。另外，在其他瘤种中HDACi
              凋亡从而逆转乳腺癌多药耐药               ［33］ 。因此有理由相          与放疗的协同作用也被证实              ［40］ 。但是没有相关研
              信HDACi这一类表观遗传调控药物有成为TNBC联                         究证据支持在TNBC中HDACi可以增强放射治疗疗
              合化疗方案的备选药物的潜力，也期待能有更好的                            效。相关领域仍然是一片空白，有待进一步探索来
              预测生物标志物被开发，并且鼓励更多相关的临床                            指导HDACi合理应用。
              研究能对这一领域进行更多的探索。
                                                                4 HDACi在乳腺癌中治疗展望
              3.3  HDACi与TNBC靶向治疗
                  一些种类的 HDACi 与多种靶向治疗药物的联                            不同于基因组的高度稳定性，靶向组蛋白及非
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