Page 145 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 145

第44卷第2期               刘  谦，瞿 菲，李 薇. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在乳腺癌的治疗进展［J］.
                  2024年2月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（2）：281-286                        ·283 ·


                导实践。                                              为了提高这些患者免疫治疗疗效的关键。既往研
                    除了西达本胺，中国人群恩替诺特联合依西美                          究表明，放疗、光动力疗法、蒽环类药物、奥沙利铂
                坦的多中心随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究                             等治疗方法可以增强肿瘤的免疫原性                   ［17］ 。但是鲜
                结果也在近期公布。该研究特别强调了 CDK4/6 抑                        有研究探索表观遗传调控药物在免疫联合治疗过
                制剂和氟维司群这两大类药物在研究人群中的既                             程的作用及相关机制。
                往使用情况。恩替诺特组和安慰剂组的中位PFS分                               针对于此，有研究者开发了一个共投递系统，
                别为6.32个月和3.72个月。两组间发生3级及以上                        用于联合递送西达本胺和程序性死亡配体⁃1（pro⁃
                的不良事件的例数及百分比分别为 154 例（65.5%）                      grammed death ligand⁃1，PD⁃L1）特异性阻断剂 BMS⁃
                和23例（19.3%）。虽然疗效客观、安全性可控，但是                       202用来治疗TNBC。结果显示，无论是在体外实验
                该研究纳入的既往使用过 CDK4/6 抑制剂的患者比                        还是小鼠体内模型中，西达本胺联合 PD⁃L1 阻断剂
                          ［10］
                例仍然较少 。                                           都显示出较单药治疗更显著的疗效，并且呈现剂量
                    西达本胺及恩替诺特等 HDACi 联合内分泌药                       依赖性。通过对小鼠模型的流式细胞分析，同样可
                物治疗相较于安慰剂显著改善了HR 阳性/HER2阴                         以观察联合治疗组内树突状细胞、CD4 T细胞、CD8                    +
                                                                                                    +
                性晚期乳腺癌患者的生存，并且大多数非血液学不                            T细胞、NK细胞的瘤内浸润显著高于单药治疗及空
                良事件是轻微和可耐受的，但是治疗相关的 3~4 级                         白对照组    ［18］ 。因此，体内外实验初步证实了西达本
                血液学不良事件却是一个不可忽视的问题，应该对                            胺在增强TNBC的免疫原性、改善肿瘤免疫微环境、
                相关药物的毒性管理提出更高的要求。                                 增强免疫治疗疗效方面具有显著意义，也为西达本
                                                                  胺在 TNBC 人群中联合免疫检查点抑制剂（immune
                3  HDACi在TNBC的应用
                                                                  checkpoint inhibitors，ICI）治疗提供了理论基础。
                    TNBC 是一组高度异质性并且高度侵袭性的乳                            随着临床研究的推进，ICI逐渐在TNBC一线及
                腺癌的统称，其主要特点是肿瘤细胞表面ER、PR以                          二线治疗中加入，可以观察到一部分 TNBC 患者可
                及 HER2 分子表达的缺失，总体生存期有且仅有约                         以从免疫治疗中获益。在PD⁃L1抑制剂阿维鲁单抗
                1 年，并且对基于蒽环类和紫杉烷的新辅助化疗反应                         （Avelumab）单药的一项Ⅰ期临床研究中，58例晚期
                    ［11］
                较差 。许多研究揭示了表观遗传学改变与TNBC                           TNBC 患 者 被 纳 入 ，其 客 观 缓 解 率（objective re⁃
                发生发展密切相关。体内外试验表明HDACi不仅在                          sponse rate，ORR）仅为 5.2%  ［19］ 。KEYNOTE⁃012Ⅰb
                TNBC的抗血管生成、抑制上皮⁃间质转变（epithelial                   期临床研究的结果显示在可评估抗肿瘤活性的 27
                mesenchymal transition，EMT）及转移、削弱 DNA 损           例晚期 TNBC 患者中，派姆单抗（Pembrolizumab）单
                伤的同源基因修复途径等多个病理生理过程中发                             药治疗的 ORR 为 18.5%     ［20］ 。此外，Ⅱ期 KEYNOTE⁃
                挥重要作用，并且有增强 TNBC 免疫治疗疗效的潜                         086研究显示派姆单抗治疗 PD⁃L1 阳性的晚期 TN⁃
                力 ［12-14］ 。在 TNBC 小鼠的体外模型中，通过对第Ⅰ                  BC一线治疗有效率为21.4%，三线及以上治疗的有
                                                                               ［21-22］
                类 HDAC 抑制剂/赖氨酸特异性去甲基化酶（lysine                     效率仅为5.3%         。同样地，在派姆单抗Ⅲ期临床
                specific demethylase 1，LSD1）双重抑制剂4SC⁃202实         研究 KEYNOTE⁃119 中，免疫单药治疗虽然表现出
                现了对肿瘤生长及转移的抑制               ［15］ 。这些研究提示          相当的疗效，但是在 ORR、PFS 以及总体生存率
                了HDACi在TNBC治疗中的重要价值，其与化疗、靶                       （overall survival，OS）等方面均未能显示出相较既往
                向、免疫、放疗等各种治疗均可有协同增效的潜力，                           系统性治疗的显著优势            ［23］ 。尽管 ICI 单药治疗在
                有望改变TNBC治疗格局。                                     TNBC 治疗中疗效甚微，但是免疫联合治疗可能会

                3.1  HDACi与TNBC免疫治疗                               给患者带来更大获益。在 IMpassion130、KEYNOTE
                    由于高度的肿瘤异质性，TNBC 患者靶向治疗                        ⁃355 以及 TORCHLIGHT 临床研究中分别评估了晚
                的可行选项少并且效果不显著。因而，化疗成为了                            期 TNBC 中阿替利珠单抗（Atezolizumab）、派姆单抗
                一直以来 TNBC 患者的主要治疗选择。TNBC 被认                       和特瑞普利单抗（Toripalimab）在免疫联合化疗当中
                为是一种“冷”肿瘤，由于缺乏肿瘤特异性抗原，缺                           的疗效，结果均显示在一线治疗中，晚期TNBC患者

                乏免疫细胞浸润等原因，免疫检查点阴断（immune                         可以从 ICI 联合化疗中显著获益            ［24-26］ 。表观遗传调
                checkpoint blockade，ICB）治疗的反应性和有效性受               控是调节肿瘤与其免疫微环境相互作用的关键机
                到了极大的限制       ［16］ 。如何提高TNBC的免疫原性成                制之一。组蛋白的修饰过程已被证明在重塑肿瘤
   140   141   142   143   144   145   146   147   148   149   150