Page 121 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 121

第44卷第3期                       田 甜，杨明夏. 代谢重编程在肺癌中的研究进展［J］.
                  2024年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：410-416                        ·411 ·


                血管生成，为细胞提供更多的营养要素，从而维持高                           中也起到关键作用，治疗前 NSCLC 和小细胞肺癌
                              ［10］
                水平的生物合成 。随着研究进展越来越深入，代谢                          （small⁃cell lung cancer，SCLC）患者血清中的LDH高
                重编程的定义已经远远不止于“瓦博格效应 ”。                            含量与低生存率有关，而且 NSCLC 患者血清中的
                                                     ［11］
                    代谢重编程是目前肿瘤研究中的热点，本文对                          LDH与无进展生存期呈负相关。因此，可以得出在
                目前代谢重编程相关最新研究进展进行综述，重点                            肺癌中LDH高表达与预后不良有关，并可能与常规
                关注肺癌中 Glc 代谢、谷氨酰胺（glutamine，Gln）代                 化疗治疗效果不佳有关 。
                                                                                       ［14］
                谢、脂肪代谢和其他代谢等相关代谢重编程的发生                                在糖酵解过程中，LDH将丙酮酸转化为Lac，而
                机制，并利用对代谢重编程的研究，探寻针对代谢                            鼠类肉瘤病毒基因（Kirsten rat scarcoma viral onco⁃
                途径的治疗药物在临床应用的可行性。                                 gene，KRAS）信号转导则可以促进糖酵解衍生的丙
                                                                  酮酸快速还原为 Lac，KRAS 突变（KRAS mutant，
                1  Glc代谢
                                                                  KM）是肺癌中很常见的突变，其驱动生物合成和氧
                    Glc 代谢是癌症生物学中的一个重要组成部                         化还原反应，并通过增加 Glc 摄取和糖酵解为肺癌
                分。癌细胞表现出不受限制的生长，通过代谢适应                            细胞提供竞争优势，即由 KRAS 驱动的糖酵解支持
                促进其生存。Glc 通过糖酵解途径转化为丙酮酸，                          肺癌恶性进展，并与预后较差相关。另一方面，在
                然后将丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，而后在三羧酸                            肺转移肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）
               （tricarboxylic acid，TCA）循环中氧化，产生电子传输               中，Lac诱导了浸润性自然杀伤（natural killer，NK）细
                链使用的还原当量，即NADH和FADH，电子传输链                         胞的凋亡 ，在一定程度上损害了机体的免疫功能。
                                                                          ［15］
                                   +
                在线粒体膜上产生H 的电化学梯度，用于推动ATP                          研究发现肿瘤源性外泌体（tumor⁃derived exosome，
                的合成。或者，乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，                TDE）是小型细胞外囊泡，包含来自其母细胞的
                LDH）将丙酮酸转化为乳酸（lactic acid，Lac），作为                 RNA、DNA、蛋白质、代谢物和微小RNA。小鼠和人
                糖酵解的最终产物。                                         类的最新研究表明，免疫检查点分子程序性死亡配
                    糖酵解是细胞中产生能量的核心途径，研究发                          体⁃1（programmed cell death protein ligand 1，PD⁃L1）
                现，即使在正常情况下（即有足够的氧气），癌细胞                           在TDE上的表达有助于系统性免疫抑制，提高整体
                更倾向耗氧糖酵解，这一现象即“瓦博格效应                     ［11］ ”，  肿瘤负担，并降低各种类型肿瘤患者的生存率。
                意味着癌细胞利用充足的糖酵解可以生产更多的                             TDE可通过NF⁃κB介导的巨噬细胞糖酵解代谢重塑
                ATP，并快速地大规模产生生物合成所需的大量中                           来驱动其向转移前微环镜中的免疫抑制表型分化，
                间体，且具有适当的 ATP/ADP 比率。糖酵解在保                        从而产生免疫抑制表型 。
                                                                                       ［16］
                持氧化还原平衡和调节染色质状态方面发挥着重                                 Lac和丙酮酸可以通过诱导各种信号通路及分
                要作用，并在一定程度上创造了一个低免疫力微                             子来驱动和促进肿瘤细胞的迁移和侵袭 。研究表
                                                                                                      ［7］
                环境，给癌细胞入侵提供了机会               ［12］ 。可以说，肿瘤         明，NSCLC细胞与正常细胞相比，在Glc利用率和提
                细胞依赖糖酵解。                                          供 Glc 的途径方面差异很大          ［17］ 。癌组织中的 Glc 含
                    LDH 作为糖酵解关键酶之一，在正常条件下，                        量明显高于癌旁组织。随着癌组织中Glc含量的增
                LDH 减少的细胞增殖速度迟缓；在缺氧条件下，                           加，患者的存活率下降          ［18］ 。瓦博格效应不是肿瘤细
                LDH 活性降低的细胞无法维持高 ATP 水平。不论                        胞的普遍特征，Lac/Glc 与生长速度的相关性较低。
                O2是否限制，肿瘤细胞都依赖LDH活性，且缺氧环境                         肺癌细胞增长率与 Glc 的消耗量无关，但它确实与
                中的肿瘤细胞更加高度依赖LDH活性，LDH缺乏则                          Gln 消耗相关，表明癌细胞可以同时利用这两种主
                损害肿瘤细胞的致癌潜力 。LDH在健康人血清中                           要营养素 。
                                      ［13］
                                                                          ［17］
                处于较低的水平，而其浓度增加可能反映各种病理
                                                                  2  Gln代谢
                状况，如溶血、横纹肌溶解、心肌梗死、肿瘤。因为
                LDH 与肿瘤负担引起的癌细胞和组织损伤有关，所                              依赖Gln的外源性供应是许多癌细胞的另一个

                以认为它可能具有诊断肿瘤的潜力。研究发现，90%                          代谢特征。Gln 是一种丰富且多功能的营养素，参
                诊断为非小细胞肺癌（non⁃small⁃cell lung cancer，             与能量合成、氧化还原稳态、大分子合成和癌细胞
                NSCLC）的患者表达 LDH，而 LDH 在非肿瘤组织中                     的信号转导等。它经谷氨酰胺酶催化为谷氨酸，然
                表达呈阴性。并且分析表明，LDH在预测肺癌预后                           后由谷氨酸脱氢酶转化为α⁃酮戊二酸盐，进入 TCA
   116   117   118   119   120   121   122   123   124   125   126