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第44卷第3期
·412 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年3月
循环。此外，α⁃酮戊二酸酯也可以在异柠檬酸脱氢 此基础上进一步研究发现 KEAP1 的丢失为肝激酶
酶1的作用下，在细胞质中羧化为柠檬酸，参与脂肪 B1（liver kinase B1，LKB1）⁃腺苷酸活化蛋白激酶
酸的合成。α⁃酮戊二酸酯还可以在催化Gln过程中 （AMP⁃activted protein kinase，AMPK）轴功能失活的
产生，以促进非必需氨基酸的生产。Gln 代谢产生 肿瘤提供了适应性优势，并驱动 KRAS 突变的肺癌
的谷氨酸可以直接与脯氨酸和谷胱甘肽（glutathi⁃ 细胞代谢重编程。LKB1是NSCLC中第二常见的肿
one，GSH）生物合成途径结合，以保持细胞内氧化还 瘤抑制剂，LKB1⁃AMPK 轴在调节细胞生长和增殖
原平衡 。 以保持足够的ATP 和NADPH 水平方面发挥着关键
［19］
近年来研究发现，Gln 是癌细胞线粒体能量的 作用，总之，LKB1 和 KEAP1/NRF2 途径合作驱动代
重要来源之一，也是循环中最丰富的游离氨基酸， 谢重编程，并在体外和体内增强对谷氨酰胺酶抑制
其是碳和氮的来源，支持肿瘤细胞的生物合成、能 剂CB⁃839的敏感性，这表明谷氨酰胺酶抑制剂是具
量代谢和维持细胞内稳态 ［20］ 。但是肿瘤细胞更倾 有潜在前途的肿瘤治疗策略之一。
向于积累谷氨酸，对 Gln 的合成率小于消耗率 ［21］ 。 He 等 ［20］ 发现，Gln 的缺乏会导致 S 期的细胞停
与结肠癌或胃癌等相比，肺癌组织中的Gln表达水平 滞，Gln的剥夺则会导致肿瘤细胞死亡。Gln代谢与
［22］
较高 。表皮生长因子受体（epidermal growth factor 患者的预后及生存率密切相关，患者独特的代谢特
receptor，EGFR）⁃酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase 征在指导个性化治疗中将会发挥重要作用。
inhibitor，TKI）耐 药 肺 癌 细 胞（如 HCC827 GR 和
3 脂质代谢
H292 ER）的生长取决于 Gln。在 HCC827 GR 中，
Gln 缺乏导致 GSH 合成减少；在 H292 ER 中，Gln 主 脂质代谢失调是癌症中突出的代谢改变之
要作为TCA循环中间体的碳源，其消耗导致线粒体 一。癌细胞利用脂质代谢获得增殖、存活、侵袭、转
ATP的产生减少 。 移所需的能量、生物膜成分和信号分子 ［28］ 。癌细胞
［23］
近年来，关于肺癌Gln代谢的研究逐渐增多，如 通过两种机制获得脂质和脂蛋白：从其局部微环境中
血管生成素样蛋白 4（angioprotein⁃like protein 4， 吸收外源性脂质和新合成内源性脂质分子。脂肪酸
ANGPTL4）作为调节代谢疾病中脂质和葡萄糖代谢 （fatty acid，FA）是癌细胞膜形成、能量储存和信号分
的关键因素，可以促进 NSCLC 中 Gln 的消耗和脂肪 子产生的基础。脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，
酸氧化，但不能促进糖酵解或加速NSCLC的能量代 FAO）途径实现了脂质分解代谢。KM调节FA代谢，
谢 ［24］ 。临床数据显示，肺腺癌（lung adenocarcinoma， 有证据表明，KARS 突变肺癌（KARS⁃mutant lung
LUAD）的肿瘤细胞有着活跃的 Gln 代谢，继而其浸 cancer，KMLC）具有特定的脂质分布，包括高甘油三
润的T细胞也表现出活跃的Gln代谢，Ephrin B型受 酯和磷脂酰胆碱 ［29］ 。KMLC或许可以通过增强脂质
体 2（Ephrin type⁃B receptor 2，EPHB2）是 Gln 代谢的 合成、储存和分解，使 FA 代谢能够维持肿瘤发生、
关键基因，被证明其可以在吞噬细胞中高度表达， 发展。
促进LUAD细胞的增殖、入侵和迁移 ［25］ 。Liu等 ［26］ 发 脂质代谢过程中有许多关键酶，包括脂肪酸合
现LUAD 细胞的Gln 代谢可被癌症相关成纤维细胞 成酶（fatty acid synthase，FASN）、Stearoyl CoA脱饱和
（cancer⁃associated fibroblast，CAF）增强。由 CAF 衍 酶1、ATP柠檬酸裂解酶等。FASN 在肺癌中的表达
生的外泌体 RNA 在一定程度上可以介导 LUAD 细 与预后较差有关 ［30］ ，其在早期肺癌中的过度表达可
胞中 Gln 摄入的增强，而阻断外泌体传播可以抑制 能是攻击性信号。阻断 FASN 会促进铁死亡，这是
Gln 成瘾和体内 LUAD 生长。临床上，此外泌体 一种依赖活性氧（reactive oxygen species，ROS）和铁
RNA表达量与LUAD患者的Gln代谢和预后不佳有 的细胞死亡，而KM则需要合成新的FA来逃避铁死
着密切联系。 亡，那么铁死亡的诱导剂则可能会在 KMLC 中发挥
为了改善肺癌患者的预后，Gln代谢途径的靶向 抗肿瘤作用 ［29］ 。泛素特异性肽酶 18（ubiguitin spe⁃
治疗则成了热点。最新研究发现Kelch样环氧氯丙 cific peptidase 18，USP18）是脂质和 FA 代谢的调节
烷相关蛋白 1（Kelch⁃like epichlorohydrin⁃associated 剂，USP18 缺失可以抑制脂肪甘油三酯脂肪酶（adi⁃
protein 1，KEAP1）/核转录因子E2相关因子2（nuclear pose triglyceride lipase，ATGL）表达，USP18高表达则
factor⁃E2 related factor，NRF2）轴的失调改变了代谢 可在肺癌细胞中上调甘油三酯脂肪酶（adipose tri⁃
要求 ［27］ ，使肺癌细胞对Gln代谢抑制剂更加敏感，在 glyceride lipase，ATGL）。USP18 有望成为影响肺癌
