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第44卷第3期                       田 甜，杨明夏. 代谢重编程在肺癌中的研究进展［J］.
                  2024年3月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（3）：410-416                        ·413 ·


                FA代谢的抗肿瘤靶点         ［30］ 。另有体外研究表明       ［31］ ，抑   癌细胞。L⁃丝氨酸合成途径的关键酶之一磷酸丝氨
                制 ATP 柠檬酸裂解酶可以限制肿瘤增殖并诱导细                          酸磷酸酶（phosphoserine phosphatase，PSPH），通过
                胞分化。综上，通过调节脂质代谢过程中的关键酶                            非经典的 L⁃丝氨酸非依赖性通路促进肺癌的进
                可以在一定程度上影响肿瘤的生长。                                  展。PSPH 与肺癌患者的预后显著相关，并调节肺
                    激酶信号转导失调是多种情况下致癌生长的                           癌细胞的侵袭和集落形成              ［38］ 。丝氨酸转运蛋白
                重要驱动力。丝裂原活化蛋白激酶 5（mitogen acti⁃                   SFXN1在LUAD和肺鳞癌组织中均有中度以上的表
                vated protein kinase 5，MEK5）/细胞外信号调节激酶            达，而在正常肺组织中几乎不表达，分期越晚的肺
                5（extracellular signal⁃regulated kinase 5，ERK5）轴的  癌组织其表达量越高，且其高表达与 LUAD 患者不
                丧失扰乱了几种脂质代谢途径，包括控制胆固醇合                            良预后相关      ［39］ 。甲硫氨酸和叶酸循环是单碳代谢
                成的甲烷酸途径。值得注意的是，在SCLC细胞中，                          中至关重要的关联途径，为 DNA、氨基酸、肌酸、多
                MEK5/ERK5轴通过低剂量的他汀类药物进一步抑制                        巴胺和磷脂的产生提供甲基。核苷酸代谢以及
                甲戊酸途径，在一定程度上促进SCLC的生长 。固                          DNA 和组蛋白的表观遗传调节异常是肿瘤细胞的
                                                       ［32］
                                                                                ［40］
                醇调节剂结合转录因子 1 对鳞状细胞癌（squamous                      另一个显著特征 。
                ⁃cell carcinoma，SCC）的生存能力和迁移至关重要，                     嘌呤和嘧啶核苷酸的合成通过两种不同的途

                其过度表达与 SCC 患者的生存能力差有关，是 SCC                       径进行：从头合成途径和挽救途径                ［40］ 。嘧啶从头合
                                           ［33］
                潜在的治疗靶点和预后标志物 。                                   成途径首先建立芳香碱，然后在磷酸异丙基焦磷酸
                    脂质代谢和糖代谢密不可分，如在癌症基因组                         （phosphoribosyl pyrophosphate，PRPP）依赖性反应中
                图谱数据集中搜索LUAD相关数据并构建代谢重编                           添加核糖 5⁃磷酸盐部分，而嘌呤从头合成途径从
                程表型   ［34］ ，发现糖酵解相关的信号通路富含上调的                     PRPP 开始，并将芳香碱建立在核糖骨架上。细胞
                差异表达（differential expression，DE）基因，相比之            内核苷酸的超生理丰度有助于癌细胞不受控制地
                下脂质代谢富含下调的 DE 基因，意味着脂质代谢                          增殖、免疫逃避、转移和耐药             ［41］ 。核苷酸合成抑制
                在 LUAD 转移中可能与糖酵解的作用不同，从构建                         剂是最早发现的抗肿瘤药物之一。DNA聚合酶ζ在
                的表型代谢分析和转录轨迹可以发现，糖酵解和脂                            肺癌组织中高表达，聚合酶ζ的过度表达降低了放射
                质代谢的不平衡可能参与 LUAD 转移，这为防止                          敏感性，抑制了细胞凋亡，并减少了氧化应激；而聚
                LUAD转移提供了可能的治疗策略。                                 合酶ζ的低表达则表现出相反的效果。以此为理论
                    脂质代谢在不同类型细胞中失调，改变最多的                          基础，DNA 聚合酶ζ抑制剂可以提高肺癌细胞对放
                脂质代谢相关途径即甘油磷脂代谢。依据部分脂                             射治疗的敏感性        ［42］ 。研究发现环状RNA（circRNA）
                质在早期肺癌组织中的表达不同，可以早期发现肺癌                           是 一 类 共 价 闭 合 的 单 链 RNA，circNDUFB2 在
                                                ［35］
                或大规模筛查高危人群以预防癌症 。SB⁃204990                        NSCLC组织中下调，并与NSCLC的恶性特征呈负相
                是一种有效的、选择性的腺苷 5′⁃三磷酸柠檬酸裂                          关 ［43］ 。早期研究表明     ［44］ ，DNMT3A编码了从头合成
                解酶（adenosine 5′⁃triphosphate citrate lyase，ACLY）  DNA 甲基转移酶，DNMT3A 在人类 SCLC 中经常发
                抑制剂，可降低细胞质乙酰辅酶 A（Acetyl CoA，                      生突变，DNMT3A 缺失可能导致 DNA 低甲基化，继
                AcCoA）。SB⁃204990 被发现在体外和体内抑制                      而激活 SCLC 中的转移基因；DNMT3A 过表达则会
                NSCLC A549 细胞和前列腺癌 PC3 细胞的生长              ［36］ 。  导致 SCLC 肿瘤类器官的数量显著减少，即在一定
                以上证据表明，脂质代谢在癌症中产生了实质性的                            程度上抑制转移。但目前 DNMT3 基因抑制肺癌的
                重编程。                                              潜在功能尚不明确。最新研究发现 KMT2C（一种
                                                                  组蛋白 H3 赖氨酸 4 甲基转移酶）通过组蛋白甲基
                4  其他代谢
                                                                  化 直 接 调 节 DNMT3A，KMT2C 的 缺 乏 可 以 促 进
                                           ［37］
                    丝氨酸甘氨酸和单碳代谢 （serine glycine and               SCLC 转移。
                one⁃carbon pathway，SGOCP）是由辅因子叶酸支持的                   ROS 可以损害脂质、核酸和蛋白质，从而改变
                代谢过程，用于转移一碳单元进行关键的生物合成                            它们的功能。当 ROS 的生成和抗氧化之间的平衡
                过程，包括核苷酸生物合成、各种甲基化反应、氧化                           被打破时，就会出现氧化应激现象。氧化多不饱和
                还原稳态等。丝氨酸作为其主要单碳供体，是单碳                            脂肪酸在胸腔积液中上调，意味着肺癌患者具有较
                代谢的枢纽，也会被快速增殖的细胞迅速消耗，如                            多的氧化应激和过氧化物酶体紊乱情况                    ［45］ 。研究
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