Page 128 - 南京医科大学学报自然科学版
P. 128

第44卷第3期
               ·418 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年3月


                                                                突变较未合并 SIAD 者更为常见             ［15］ 。TET2 编码蛋
              1  CMML合并AID的表现形式
                                                                白可催化 5⁃甲基胞嘧啶（5mC）转化为 5⁃羟甲基胞
                  多项回顾性研究证实，CMML 相关多种全身炎                        嘧啶（5hmC）。约 50%的 CMML 患者存在 TET2 功
              症和自身免疫性疾病（systemic inflammatory and auto⁃         能缺失型突变，炎症反应相关通路异常上调                    ［16］ 。研
              immune disease，SIAD）发生率高（约30%），疾病表现               究表明，TET2缺失加剧先天免疫细胞介导的局部或
              呈多样性 ，主要为系统性血管炎、炎症性关节炎及                           全身炎症反应，在动脉粥样硬化、痛风和慢性阻塞性
                      ［4］
                          ［5］
              炎症性皮肤病 。另有研究表明，风湿性多肌痛、桥                           肺疾病中可见组织浸润性巨噬细胞增加                  ［17- 18］ 。同样
              本甲状腺炎、炎症性皮肤病、炎症性关节炎、心包炎                           参与表观遗传修饰的IDH1/2催化异柠檬酸转化为
              及炎症性肠病是 CMML 最常见的合并 AID 。此                        α⁃酮戊二酸，与 TET2 作用于相同的胞嘧啶甲基化
                                                      ［6］
              外，部分 CMML 患者可存在自身免疫性血细胞减                          途径。IDH1/2突变导致SIAD的原因可能为影响T

              少，其中最常见的是免疫性血小板减少症（immune                         细胞稳态和表型，导致免疫检查点 CD96 的表达降
              thrombocytopenia，ITP）和自身免疫性溶血性贫血 。                低，从而降低对自身免疫的控制                ［15］ 。近期研究发
                                                         ［7］
              部分 CMML 患者仅表现风湿免疫相关指标异常如                          现，炎症性疾病 VEXAS 综合征相关的 UBA1 突变
              抗核抗体、类风湿因子异常等，极少数患者能诊断                            可能同时驱动炎症和 MDS，但 CMML 患者中未见
              为AID。                                             UBA1突变    ［19］ 。随着CMML合并AID大样本测序研
                                                                究的深入，可能发现其他同时驱动两种疾病的基因突
              2  CMML合并AID的病因和发病机制
                                                                变。多项研究提示遗传相关AID与人类白细胞抗原
                  AID 中单核细胞抗原上调，CMML 中自身抗体                      （human leukocyte antigen，HLA）有关，HLA⁃B27基因
              滴度高，提示 CMML 与 AID 病因存在相关性。外周                      与强直性脊柱炎密切相关，与AML的易感性也有一
                                                                      ［20］
                                                        -
              血中存在>94%的经典单核细胞（CD14              bright /CD16）是  定关联 。
              CMML 的诊断标准之一 ，类风湿关节炎、系统性                          2.2  AID相关炎症导致CMML
                                   ［8］
              硬化症等 AID 中也观察到单核细胞 CD14 的比例                            大量研究发现，AID的临床诊断常早于CMML，
              增加  ［9-10］ 。其他单核细胞抗原如CD33、CD68、CD54               原因可能是AID引起的炎症导致骨髓微环境中先天
              也被报道与 AID 病因相关          ［11-12］ 。此外，AID 的病因       免疫系统及促炎信号的异常激活。多种AID中单核
              为自身抗体与抗原结合后对组织或器官进行自身                             细胞 NF⁃κB 通路失调可产生炎性微环境                ［21-22］ ，抑制
              免疫攻击，而CMML 患者中常出现高滴度的抗中性                          骨髓正常造血，机体通过体细胞突变促进克隆造血
              粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体等自身抗体，也提示                            驱动白血病发生        ［23］ 。然而，AID 是否直接导致骨髓
              两者病因的关联 。然而，CMML 与 AID 之间的因                       炎性微环境尚不明确，这一假设主要依赖于流行病
                             ［5］
              果关系仍存在争议，目前存在3种假设：遗传或环境                           学研究，存在一定的局限性。此外，细胞毒性或免
              因素导致 AID 和 CMML 同时发生；AID 的治疗或                     疫抑制剂诱导细胞凋亡同时可能也存在“脱靶”作用，
              AID 本身引起骨髓受损进而导致 CMML 的发生；                        导致治疗相关髓系肿瘤的风险增加，497例CMML患
              CMML引起炎症介导AID的发生。                                 者中，45例（9%）为治疗相关CMML，其中3例因AID
              2.1  遗传或环境因素介导AID和CMML同时发生                        接受免疫抑制治疗后发生 CMML               ［24］ ，但治疗导致
                  AID可能是具有遗传易感性的个体在感染等多                         CMML难以解释大多数CMML的发病原因。
              种因素影响下机体免疫功能失调而引起的疾病。                             2.3  CMML导致AID发生

              CMML 临床诊断前的意义不明克隆性造血（clonal                            CMML中单核细胞异常以及炎症小体激活支持
              hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）导致  CMML导致AID发生的假设。单核细胞来源于骨髓
              先天免疫信号通路的激活，进而产生促炎细胞因                             中的造血干细胞，在外周血分化发育为巨噬细胞和

              子，招募炎症介质，可能是AID的诊断常早于CMML                         树突状细胞，发挥吞噬清除、抗原递呈、免疫监视、
              的 原 因  ［13］ 。 Zhao 等 ［14］ 认 为 TET2、IDH1/2 和/或     释放促炎细胞因子、免疫调节和组织修复等作用。
              SRSF2突变的遗传易感性导致了CMML合并AID的                        单核细胞异常与类风湿性关节炎、炎症性肠病和多
              发病。一项纳入 404 例 MDS 和 CMML 患者的大型                    发性硬化症等多种AID的发病机制相关。炎症性肠
              回顾性研究显示，85 例（21%）MDS/CMML 患者合                     病患者中巨噬细胞异常升高，促炎细胞因子过度分
              并 SIAD，其中 TET2 突变、IDH1/2 突变和 SRSRF2               泌。类风湿关节炎患者的滑膜及关节液中白介素
   123   124   125   126   127   128   129   130   131   132   133