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第44卷第5期
               ·708 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年5月


                  MitoQ 是一种脂溶性小分子，是最具代表性的                       respiratory syndrome coronavirus 2，SARS⁃CoV⁃2）引
              靶向线粒体的抗氧化剂           ［60］ 。MitoQ的保护作用很大           起的急性呼吸道疾病，该病毒是一种包膜的单链
              程度上取决于核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor                RNA 病毒   ［71］ 。病毒感染后，约 5%的患者出现呼吸
              E2 related factor 2，Nrf2）的激活 ［61］ ，并通过促进多种        衰竭，需要住院治疗         ［72］ 。SARS⁃CoV⁃2通过破坏AEC
              细胞保护酶的表达来维持细胞正常功能。研究表                             和 PASMC 的线粒体，引发细胞凋亡和生物能量损
              明 MitoQ 通过激活 Nrf2 途径调节 Drp1 介导的线粒                 伤，最终造成肺泡损伤和低氧血症 。
                                                                                              ［73］
              体裂变来减轻小鼠模型中的ALI              ［62］ ，使用Mdivi⁃1可          线粒体在新冠肺炎的致病过程中起着重要作
              以抑制 ALI 中 Nrf2 和 Drp1 激活起到保护肺泡上皮                  用 ［71］ 。病毒通过模拟宿主细胞中凋亡蛋白的同源
              屏障的作用     ［63］ ，ALI 的治疗有望从线粒体的融合和                 物转录或通过与宿主细胞中调控凋亡的蛋白相
              裂变中找到新的策略。                                        互作用来诱导细胞凋亡           ［74］ 。研究发现，SARS⁃CoV⁃2

              2.4  特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，       可 以 打 开 线 粒 体 通 透 性 转 换 孔（mitochondrial
              IPF）                                              permeability transition pore，mPTP） ，诱导线粒体膜
                                                                                              ［75］
                  IPF 是最难治疗的呼吸系统疾病之一，发病率                        去极化。mPTP 开放和线粒体膜去极化导致促细
              逐年上升，主要发生在50岁以上的中老年人                   ［64］ 。该    胞凋亡蛋白结构域受损，使 OMM 通透性增加，线
              病早期表现不明显，明确诊断后预后极差。IPF 患                          粒体膜间隙释放凋亡诱导因子（apoptosis⁃inducing
              者发生 PH、肺癌和心血管疾病的概率很高，这大大                          factor，AIF）和细胞色素 c     ［76］ 。释放的AIF 和细胞色
              增加了临床治疗的困难           ［65］ 。在 IPF 的临床研究中，          素 c 激活 Caspase⁃3 并进入细胞核，促进 DNA 降解，
              研究人员发现细胞出现端粒磨损和氧化应激等衰                             导致细胞凋亡       ［77］ 。研究表明SARS⁃CoV⁃2影响参与
              老的特征，证实了肺纤维化与细胞衰老有显著联                             线粒体电子传递和细胞凋亡相关蛋白的表达                        ［78］ 。
              系 ［66］ 。由此可见，细胞衰老在一定程度上促进了肺                       通过转录组学鉴定，发现SARS⁃CoV⁃2感染上调了线
              纤维化的发生，研究细胞衰老的相关机制有助于探                            粒体中总 Drp1 的表达，激活了 Drp1 Ser616 的磷酸
              索IPF的治疗方法。                                        化，增加了线粒体裂变。体外实验也表明 SARS⁃
                  线粒体的融合和裂变在多种细胞衰老机制中                           CoV⁃2 在 AEC 中引起了显著的线粒体分裂，是新冠
                                                                                   ［79］
              发挥着重要作用。在衰老细胞中，可以观察到线粒                            肺炎的一个重要标志 。
              体的变化，包括 mtDNA 突变导致的大小增加、线粒
                                                                3   线粒体融合和裂变在呼吸系统疾病中的临床应
              体嵴缺失等形态学变化            ［67］ 。这些改变会损害线粒
                                                                用价值
              体活性，研究人员最近在IPF患者肺部的巨噬细胞、
              AEC和成纤维细胞中检测到线粒体功能障碍，如在                                探讨呼吸系统疾病发生发展机制是寻找临床
              ATⅡ细胞损伤与纤维化重塑中发现MFN1/2的异常                         精准分子治疗靶点的重要方式，线粒体融合和裂变
              表达 。                                              是呼吸系统相关疾病临床治疗的潜在靶点。许多
                  ［68］
                  AEC 是 IPF 发病过程中重要的靶细胞，研究人                     药物靶向线粒体的融合和裂变途径，维持线粒体融
              员发现 IPF 中 AEC 线粒体增大，单细胞测序也提示                      合和裂变的动态平衡。
              IPF中MFN2的mRNA表达升高。此外，在动物模型                             罗氟司特可以用于治疗伴支气管炎的重症
              中发现小鼠 ATⅡ中的 Drp1 失活，而 MFN1 和 MFN2                 COPD 患者   ［80］ 。研究表明，罗氟司特通过抑制 AEC
              的缺失会导致自发性肺纤维化，表明线粒体融合在                            中 Drp1 的 Ser616 位点磷酸化来减少香烟烟雾诱导
                                    ［69］
              IPF的AEC中占主导地位 。                                   的细胞死亡。可见，罗氟司特通过抑制线粒体分裂
                  这些发现强调了 MFN1/2 在 IPF 中的重要性。                   而对 AEC 具有保护作用         ［81］ 。曲美他嗪通过调节线
              IPF 还与复杂的线粒体形态异常有关，包括线粒体                          粒体融合和裂变改善肺血管重构从而治疗 PH。研
              的融合和断裂，以及线粒体嵴的改变                 ［70］ ，而OPA1是     究表明，低剂量曲美他嗪通过提高新生儿心肌细胞
              介导线粒体嵴融合的关键分子，在 IPF 中的研究较                         中融合线粒体的比例来增加线粒体功能                    ［82］ 。缺氧
              少，值得进行深入研究。                                       条件下使用曲美他嗪可以恢复 PASMC 的 ΔΨm，并

              2.5  新型冠状病毒肺炎                                     通过依赖 Drp1 的机制阻止缺氧诱导的 PASMC 增
                  新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）是一种由                          殖 ［83］ 。同时，曲前列尼尔（前列环素模拟物）招募前

              新型严重急性呼吸综合征β冠状病毒（severe acute                     列环素受体或前列腺素E2受体激活腺苷环化酶，提
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