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第44卷第5期
               ·706 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年5月


                                                  ［8］
              体通过融合和裂变保持动态平衡的过程 ，与线粒                            体之间过度接近，从而防止细胞毒性。关于 MFN2
                               ［9］
              体的功能密切相关 。在生理条件下，线粒体融合                            在线粒体融合中的作用需要进一步的研究来充分
              和裂变的动态平衡，不仅可以维持线粒体的大小和                            阐明 。
                                                                    ［25］
              形状，还可维持线粒体的总体分布                ［10］ 。当线粒体功        1.2  线粒体裂变的分子机制
              能异常时，线粒体的运动性和延伸率会降低                    ［11］ 。线         线粒体裂变是1个线粒体分裂成2个或多个较
              粒体融合使线粒体延伸成相互连接的管状网络，导                            小线粒体的过程，是进行线粒体自噬、mtDNA 复制
              致其内容物（即代谢物、蛋白质和 mtDNA）混合和                         以及细胞分裂过程中线粒体再分布所必需的                        ［26］ 。
              能量重新分配       ［12］ ，可防止功能失调线粒体的局部                  线粒体裂变由大量分子形成复杂、精确的调控，其
              积累  ［13］ 。相反，线粒体裂变是一个将管状网络分裂                      中动力蛋白相关蛋白 1（dynamin⁃related protein 1，
              成更小、离散的细胞器的过程             ［14］ 。裂变可促进受损           Drp1）及其抑制剂（mitochondrial division inhibitor 1，
              线粒体与正常线粒体的分离，以维持整个线粒体的                            Mdivi⁃1）、线粒体分裂蛋白 1（mitochondrial fission
                      ［15］
              正常功能 。线粒体融合通过转移基因产物影响线                            protein 1，Fis1）和 线 粒 体 分 裂 因 子（mitochondrial
              粒体功能，裂变可维持线粒体适当的数量和分布                     ［16］ ，  fission factor，MFF）是裂变分子机制的中心组成部
              线粒体融合和裂变的动态平衡在维持线粒体功能                             分 ［21］ 。Drp1 在 Ser616 位点的磷酸化促进线粒体
              中起着重要作用 。                                         分裂，而在 Ser637 位点的磷酸化则抑制线粒体分
                            ［17］
                  研究表明，线粒体融合和裂变的缺陷导致的线                          裂 ［27］ 。当线粒体受损时，Drp1被募集到OMM，但它
              粒体功能障碍参与了肺水肿、肺动脉高压、慢性阻                            不是直接与 OMM 结合，而是与 OMM 上的适配蛋白
              塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，      Fis1和MFF形成复合物，通过GTP的水解和Drp1螺
              COPD）、特发性肺纤维化和新型冠状病毒肺炎等疾                          旋结构的收缩，OMM 的完整性被破坏，开始了裂变
              病的发生    ［18］ ，靶向线粒体的研究可能有助于发现呼                    过程  ［20］ 。Mdivi⁃1的作用是通过结合1个变构位点，
              吸系统疾病新的治疗方法。                                      选择性地靶向抑制 Drp1 催化 GTP 水解和组装成线
                                                                粒体环状结构的能力，Mdivi⁃1 可诱导线粒体快速
              1 线粒体融合和裂变的分子机制
                                                                可逆融合，但不影响细胞骨架和内质网的结构与功
              1.1  线粒体融合的分子机制                                   能 ［27］ 。目前为止，调节 Drp1 募集和激活的机制尚
                  线粒体融合是两个线粒体的结合，以形成一个相                         不完全清楚。有研究发现，非肌肉肌球蛋白Ⅱ是由
                                     ［19］
              互紧密连接的线粒体网络 。线粒体融合是真核细                            2条重链和4条轻链组成的多聚体蛋白复合物，与肌
              胞中必不可少的生理事件，因为它促进脂质和蛋白质                           动蛋白共同作用，产生机械力并诱导线粒体裂变部
              的交换、mtDNA的融合以及对线粒体自噬的抵抗 。                         位的预收缩，促进Drp1招募和激活 。
                                                                                               ［28］
                                                         ［20］
              线粒体融合相关蛋白在维持线粒体完整性和功能
                                                                2 线粒体融合和裂变与呼吸系统疾病
              方面起着至关重要的作用。这些蛋白包括调节
              IMM融合的视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1，OPA1），             2.1  肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）
                                                     ［21］
              以及调节OMM融合的Mitofusin1/2（MFN1/2） 。融                      PH 是一种由不同病因引起的平均肺动脉压
              合过程从两个 MFN1 分子的对接开始，线粒体构象                        （mean pulmonary artery pressure，mPAP）升 高 的 疾
              变化，从而驱动 MFN1 水解 GTP，导致 OMM 融合。                    病。按照病因的不同，世界卫生组织（WHO）将其分
              同一个线粒体中的MFN蛋白之间形成聚合物，介导                           为 5 类，包括动脉性 PH、左心疾病引起的 PH、缺氧
              线粒体融合，相邻线粒体的MFN蛋白之间形成聚合                           或慢性肺部疾病引起的 PH、慢性血栓栓塞性 PH 和
              物，以增加相邻线粒体之间的表面接触，为线粒体                            其他原因引起的 PH         ［29］ 。PH 的特征是内皮功能障
              融合做准备     ［22］ 。OMM 融合后，紧接着由 OPA1 调节              碍、肺动脉平滑肌细胞和成纤维细胞过度增殖而导
                                                                                             ［30］
              IMM的融合，但其调节线粒体形态的分子机制尚不                           致的肺小动脉闭塞和肺血管重塑 。
              清楚  ［23］ 。MFN1和MFN2介导融合方面的功能相似，                        除了血流动力学标准（在海平面、静息状态下，
              但 MFN2 还有其他作用：一方面，一些研究认为                          经右心导管检查测定的 mPAP≥25 mmHg）以外，在
              MFN2 作为内质网和线粒体之间的桥梁，促进线粒                          PH 发生过程中的分子变化的共同点之一是线粒体
              体钙摄取和线粒体膜电位（ΔΨm）的调节                 ［24］ ；另一方     功能障碍     ［31］ 。同时，在各种 PH 中常见的血管重塑
              面，有研究提出 MFN2 的作用是防止内质网和线粒                         与线粒体功能紊乱有关            ［32］ 。线粒体融合和裂变的
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