Page 113 - 南京医科大学自然版
P. 113
第44卷第5期 王诗铫,黄志航,蒋 腾. TREM2在阿尔茨海默病中的研究进展[J].
2024年5月 南京医科大学学报(自然科学版),2024,44(5):698-704,731 ·701 ·
少脑皮层和海马区域的 Aβ沉积 [51] 。另外两个课题 样斑块负荷,改善AD模型小鼠的学习和记忆能力,
组在 Aβ模型 5xFAD 小鼠脑中进一步证实了上述结 从而在 AD 病理进程中起保护作用 [29,67-68] 。另一方
论 [52-53] 。反之,Wang 等 [54] 在 5xFAD 小鼠脑中敲低 面,sTREM2 可在脑脊液中被检测到,展现出一定
TREM2,发现 Aβ水平上升及淀粉样斑块体积增 的生物标记价值 [69] 。有研究表明,AD 患者脑脊液
加。值得注意的是,TREM2 对 Aβ引起的病理改变 中 sTREM2 的升高往往早于认知功能下降,其升高
的改善仅存在于病程早期,而非病程末期,这可能 程度与脑脊液中过磷酸化 tau 蛋白水平呈显著正
与病程中小胶质细胞功能逐渐失调有关 [55] 。上述 相关 [69- 71] 。但亦有研究表明,AD 患者脑脊液中
TREM2对Aβ引起的病理改变的调控作用,推测其潜 sTREM2水平较健康人群显著下降,这提示在AD病
[72]
在机制如下:一方面,TREM2 可促进小胶质细胞从 程中,脑脊液sTREM2水平可能呈双向变化趋势 。
M1促炎表型向M2吞噬表型转化,上调小胶质细胞表 有学者发现,脑脊液 sTREM2 水平可反映脑内小胶
面Aβ相关吞噬受体的表达,如LRP1、CD36、AGE等, 质细胞的激活状态,因而在伴随小胶质细胞激活的
促进小胶质细胞对Aβ的吞噬和降解 [56-57] ;另一方面, 其他神经退行性疾病或脱髓鞘疾病,如PD、FTD、多
小胶质细胞表面的TREM2作为Aβ的受体,可直接锚 发性硬化等患者的脑脊液中,均能检测到 sTREM2
[58]
定Aβ,进而完成吞噬及细胞内降解过程 。 的水平随病程进展而逐渐升高 [73-75] 。
3.2 TREM2与tau病理
4 TREM2变异影响AD发病风险的可能机制
过磷酸化 tau 蛋白在神经元胞内沉积是 AD 的
另一大病理特征 。本课题组研究表明,在tau病理 随着结构生物学的发展,TREM2变异影响LOAD
[59]
模型P301S小鼠中,敲低TREM2可显著上调tau激酶 发病风险的生物学机制逐渐被揭示。LOAD的重要
[60]
活性并加重由tau引起的病理改变的严重程度 ;反 风险变异p.R47H可使TREM2肽链的第47位氨基酸
之,过表达 TREM2 可减轻 tau 蛋白过磷酸化程度并 由精氨酸变为组氨酸,因此破坏了TREM2胞外互补
延缓认知功能障碍 [61] 。上述 TREM2 对 tau 引起的 决定区CDR2的结构及稳定性,导致TREM2与配体结
病理改变的保护效应先后被多个课题组在其他 tau 合能力的丧失,影响TREM2下游信号转导 [76-77] 。上
病理小鼠模型以及 Aβ病理小鼠模型中进一步证 述改变可对小胶质细胞的迁移、吞噬等重要功能造
实 [62-63] 。值得一提的是,有研究提示,TREM2 的完 成影响,从而增加 LOAD 发病风险 [42,78] 。而与汉族
全缺失可使tau病理小鼠脑中过磷酸化tau蛋白水平 人 LOAD 风险密切相关的 p.H157Y 变异使 TREM2
降低 [64] ,该结果可能是由于动物模型间的差异,以 肽链的第157位氨基酸由组氨酸变为酪氨酸。该置
及针对 TREM2 干预的时机和程度不同所致。上述 换导致 TREM2 肽链第 157~158 位氨基酸之间的区
TREM2 对 tau 病理的调控作用,推测其潜在的机制 域更易被 ADAM10/17 酶解,可使细胞表面全长
如下:一方面,小胶质细胞介导的炎症反应是 tau TREM2减少和sTREM2的释放增多 [58,79] 。本课题组
引 起 的 病 理 改 变 恶 化 的 始 动 因 素 之 一 [59] ,而 研究发现,TREM2 p.H157Y变异能够抑制小胶质细
TREM2 可促进小胶质细胞从 M1 促炎表型向 M2 吞 胞对Aβ的吞噬并促进小胶质细胞向M1促炎表型极
噬表型转化,通过减轻炎症反应以延缓 tau 引起的 化,从而促进LOAD的发生发展 [80] ,该效应可能与小
病理改变 [57,65] 。另一方面,脑内 Aβ沉积是 tau 引起 胶质细胞表面全长 TREM2 减少有关。但 Qiao 等 [81]
的病理改变的上游和始发事件 [56] ,如前文所述, 研究表明TREM2 p.H157Y变异在AD病理进程中具
TREM2 可促进小胶质细胞对 Aβ的清除和降解,从 有一定的保护作用,该保护效应可能与 sTREM2 的
而间接抑制下游 tau 病理改变的形成。此外,新近 释放增多有关。未来仍需更多研究以明确 TREM2
研究表明,TREM2 还可通过调控小胶质细胞外泌体 p.H157Y变异影响LOAD发病风险的生物学机制。
的形成与释放,抑制 tau 引起的病理改变在脑内的
5 靶向TREM2的AD疗法
分布和播散 。
[66]
3.3 sTREM2与AD 鉴于 TREM2 在 AD 病理进程中所起的重要作
新近研究表明,sTREM2在AD病理进程中亦扮 用,诸多研发机构正以TREM2为靶点紧锣密鼓地开
演着重要角色。一方面,sTREM2 作为一段具有重 发AD治疗药物。相关药物可分为TREM2激活抗体
要生物学功能的短肽,可促进 AD 模型小鼠脑内淀 及 TREM2 小分子激动剂两大类。Alector 和 AbbVie
粉样斑块周围小胶质细胞的增殖和迁移,减少淀粉 公司联合研发的AL002是一种人源化单克隆抗体,