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第44卷第5期
·700 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年5月

而形成 ［29，35］ 。 的病理进程 ［41-42，45］ 。
2.2 TREM2配体及信号传导
3 TREM2与AD病理进程
随着研究的深入，多种 TREM2 配体被相继发
现，包括脂多糖、磷脂、DNA、Aβ和APOE等 ［30，36］ 。其 小胶质细胞是中枢神经系统内的常驻吞噬细
中，Aβ、APOE与LOAD密切相关。TREM2可以直接 胞 ［46］ ，根据吞噬细胞分类方法，激活后的小胶质细
与Aβ单体及聚合体结合，激活下游信号通路并调控 胞可分为 M1 促炎表型和 M2 吞噬表型 ［47］ 。M1 表型
小胶质细胞功能 ［30］ 。TREM2 还可直接与非脂化形 的小胶质细胞能够释放炎症因子及趋化因子，诱导
式的APOE 结合，其结合能力随APOE 亚型而异：人 炎症和神经毒性 ［42］ ；相反，M2 表型的小胶质细胞具
类TREM2与APOE4的亲和力最高，其次是APOE3， 有较强的吞噬能力，参与病变组织的清理和修复，
而同APOE2的亲和力相对较低 ［36-37］ 。 同时抑制炎症反应 ［42，47］ 。在AD患者脑中，小胶质细
TREM2 和配体结合后，可激活下游适配蛋白 胞可被Aβ、炎症因子等激活，发挥双刃剑的作用 。
［47］
DAP12 或 DAP10 进行信号传导 ［30］ 。DAP12 也被称 病程早期，M2型小胶质细胞能识别并吞噬Aβ，同时
为 TYROBP，其上的胞质免疫受体酪氨酸激活基序 聚集在 Aβ斑块周围形成物理屏障，限制其生长、扩
ITAM 可被 SRC 家族激酶磷酸化，并通过 SH2 募集 散并降低炎性损伤 ［48］ 。此外，M2型小胶质细胞还可
［38-40］
脾酪氨酸蛋白激酶 SYK 。经 SYK 磷酸化后的 通过吞噬死亡神经元及异常突触而发挥神经保护
L⁃型氨基酸转运体LAT1 可募集各种信号转导介质 作用 ［47］ 。然而，随着病程进展，M1 型小胶质细胞逐
和衔接子，激活下游信号通路 ［41-44］ 。SYK 还可激活 渐占据优势。其增强的促炎特性会导致神经元炎
PI3K⁃AKT 途径，导致 mTORC1 的激活，从而抑制细 性损伤，而减弱的吞噬功能会进一步导致Aβ斑块生
胞自噬，维持细胞增殖 ［38］ 。而 DAP10 的跨膜区与 长扩散，加剧病程进展 ［47，49］ 。
DAP12具有一定相似性，但末端是酪氨酸⁃异亮氨酸⁃ 3.1 TREM2与Aβ病理
天冬酰胺⁃甲硫氨酸，它有助于 PI3K 活化时所需的 脑内 Aβ沉积及淀粉样斑块形成是 AD 的核心
［42］
p85 募集，促进 PIP2 向 PIP3 转化（图 1） 。这些信 病理改变 ［50］ 。本课题组研究表明，在经典 Aβ模型
号通路的激活可以产生广泛的生物学效应，影响小 APP/PS1小鼠脑中，Aβ斑块周围的TREM2高表达，与
［51］
胶质细胞增殖、吞噬及炎症反应调控，从而参与AD Aβ水平呈显著正相关 。此外，过表达TREM2可减

DNA
Aβ APOE Extracellular fluid
Phospholipid
S-
ADAM10/17 S--S
S--S
DAP12 DAP10 LAT1
Asp - Asp - Asp - Asp - Asp -
Lys +
γ⁃Secretase
P P PIP2 PIP3 P ITAM
CD33 TREM2 ITAM ITAM YINM YINM P
sTREM2
P P PLCγ P
SHIP⁃1 p85
SRC SYK
SYK LCP2 VAV1
p110 DAG AKT

IP3
PKC mTORC1
Ca 2+
Cytoplasm
The downstream signaling of TREM2 has been implicated in microglia functions，
including proliferation，phagocytosis，and inflammatory response.

图1 TREM2的分子结构、配体和部分信号传导途径
Figure 1 The structure，ligand and the downstream signaling of TREM2