Page 111 - 南京医科大学自然版
P. 111

第44卷第5期                  王诗铫，黄志航，蒋 腾. TREM2在阿尔茨海默病中的研究进展［J］.
                  2024年5月                    南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（5）：698-704，731                     ·699 ·


                受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，  群中验证上述结论，但在入组的研究对象中未检测
                TREM2）基因最受关注 。                                    到 TREM2 基因 p.R47H 变异，提示其在汉族人群中
                                   ［9］
                    本文从遗传学及分子生物学等多角度入手，结                          的携带频率极低        ［16］ 。随后，本课题组针对汉族人群
                合课题组前期成果，对 TREM2 在 AD 中的研究现状                      TREM2基因进行了全外显子测序，首次发现位于第
                进行了全面综述，期望能为后续 AD 的遗传及发病                          3 号外显子上的 p.H157Y 变异与 LOAD 发病风险密
                机制研究和药物研发提供理论参考。                                  切相关   ［17］ 。虽然在高加索人及非洲人中，TREM2基
                                                                  因 p.H157Y 变异亦能被检测到，但与 LOAD 发病风
                1  TREM2基因变异与AD易感风险
                                                                  险之间无显著关联         ［18］ 。上述结果提示，由于遗传背
                    TREM2基因定位于人类6号染色体上与LOAD                       景不同，不同种族及人群中TREM2变异位点的携带
                密切相关的热点区域 6p21.1，全长 4 680 bp，共包含                  频率与LOAD发病风险间的关联存在较大差异。
                5个外显子    ［10-11］ 。2012年11月，两个欧洲研究小组同                  随着高通量测序技术的迅猛发展，更多与

                时发现 TREM2 第 2 号外显子上的罕见变异 p.R47H                   LOAD 发病风险密切相关的 TREM2 功能性变异相
                能显著增加高加索人群 LOAD 易感性，达 3 倍以                        继被发现，如 p.R62H、p.Q33X、p.D87N 等（表 1），这
                上，该风险度甚至接近先前报道的 LOAD 最强风险                         些结果有待在不同种族及人群中进一步验证。有
                                                     ［12-13］
                因子载脂蛋白 E（apolipoprotein，APOE）⁃4           。上      趣的是，不少与LOAD 发病风险密切相关的TREM2
                述结果在不同国家的高加索人群中得到了进一步                             变 异 ，亦 与 额 颞 叶 痴 呆（frontotemporal dementia，
                验证 ［10，14-15］ 。                                   FTD）、Nasu⁃Hakola病、帕金森病（Parkinson’s disease，
                    在前期研究中，本课题组试图在大样本汉族人                          PD）等存在密切关联，提示不同的神经退行性疾病


                                                表1 和LOAD相关的TREM2部分变异
                                        Table 1 Recent identified TREM2 variants related to LOAD

                                  Nucleotide Amino acid
                      Variant                       Cohort & Statistical association    Pathogenicity  Reference
                                   change   mutation
                rs75932628（p.R47H） g.140 G>A p.Arg47His  European：statistically significant  Risk factor  ［12⁃13，16，23］
                                                    Han Chinese：failed to detect due to low minor
                                                    allele frequency
                rs143332484（p.R62H）g.185 G>A p.Arg62His  European & American：statistically significant  Risk factor  ［24⁃25］
                rs104894002（p.Q33X） g.97 C>T  p.Glu33Thr  American：statistically significant  Possible risk factor  ［26］
                rs142232675（p.D87N）g.259 G>A p.Asp87Asn  American：statistically significant  Possible risk factor ［12，26⁃27］
                rs2234255（p.H157Y） g.470 C>T p.His157Tyr  Han Chinese：statistically significant  Possible risk factor  ［17，28］


                间可能存在共同的遗传学机制              ［19-22］ 。              髓、丘脑和黑质等脑区中，TREM2 的表达随年龄的
                                                                  增长呈逐渐上调趋势。虽然 TREM2 在脑中广泛表
                2  TREM2结构、配体及信号传导
                                                                  达，但其空间分布存在着一定的差异：研究表明，
                2.1  TREM2结构                                      TREM2在脑室旁白质中表达较高，小脑表达相对较
                    全长 TREM2 蛋白是一个由 230 个氨基酸构成                    低 ，两 者 相 差 可 达 4.96 倍    ［33］ 。 值 得 一 提 的 是 ，
                的跨膜受体，经 ENST00000373113 转录本翻译而                    TREM2在体内亦存在其他异构体，其中研究最多的
                来 ［25，29］ 。该蛋白由胞外免疫球蛋白样结构段、跨膜                     是可溶性 TREM2（soluble TREM2，sTREM2） 。有
                                                                                                         ［34］
                结构段和胞质尾部组成，主要表达于吞噬细胞亚群                            研究表明，sTREM2由ENST00000338469转录本（相
                的细胞膜上，如外周血中的巨噬细胞、肝脏中的库                            比 ENST00000373113 转录本，跳过了编码跨膜结构
                普弗细胞    ［30- 31］ 。在脑中，TREM2 表达于小胶质细               段的第4号外显子）翻译而来，以可溶性片段形式存
                                                                                    ［34］
                胞，且其表达水平与年龄密切相关：本课题组前期                            在于脑脊液及血液中 。亦有研究表明，sTREM2可
                测 量 了 不 同 月 龄 快 速 老 化 SAMP8 小 鼠 脑 内 的             能由去整合素金属蛋白酶（a disintegrin and metallo⁃
                TREM2蛋白水平，发现其表达随着年龄的增长逐渐                          proteinase，ADAM）10/17 直接切割全长 TREM2 蛋白
                升高  ［32］ 。无独有偶，Forabosco等   ［33］ 发现在人类的延          第 157~158 位氨基酸之间的区域、释放胞外结构段
   106   107   108   109   110   111   112   113   114   115   116