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第44卷第5期 邹小义，冯同保，张 平. 线粒体融合和裂变在呼吸系统疾病中的研究进展［J］.
2024年5月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（5）：705-712 ·707 ·
失衡影响PH的肺血管重构，以血管细胞过度增殖、抗 typeⅡ cell，ATⅡ）的线粒体与正常人 ATⅡ相比，融
［33］ ［46］
凋亡表型为特征 。肺血管平滑肌细胞（pulmonary 合和裂变过程受损 。研究发现，与不吸烟组
artery smooth muscle cell，PASMC）是线粒体导致 PH COPD患者相比，吸烟组COPD患者通过上调生长抑
表型变化的主要受体细胞。近期研究表明，PH 患 素，增加过氧化物的生成，使 ATⅡ中介导线粒体分
者 PASMC 中 Drp1 表达显著升高，Ser616 位点的磷 裂的Drp1中Ser616磷酸化水平显著升高，而调控线
酸化比例增加，促进 PASMC 增殖；使用 Mdivi⁃1 后， 粒体融合的MFN1、MFN2、OPA1等相关分子表达下
PH 患者的 PASMC 增殖显著降低 ［34］ 。而 MFN2 过表 降，导致线粒体动力学异常。同时在吸烟组 COPD
达导致线粒体融合途径过度激活时，则 PASMC 增 患者中观察到线粒体形态异常，如线粒体肿胀、碎
殖减少，细胞凋亡增加 ［35］ 。同时有研究发现，通过 片化增加、线粒体嵴减少 ［47］ 。在小鼠模型中，Drp1
抑制活化 T 细胞的核因子(nucleic factor of activated 表达显著增加，线粒体异常分裂，肺泡上皮细胞
T⁃cell，NFAT)和缺氧诱导因子等转录因子的活性可 （alveolar epithelial cell，AEC）凋亡。然而，使用Mdivi⁃1
以减少 PAMSC 的增殖，而抑制 Survivin 的表达可以 干预能降低小鼠AEC凋亡，同时能缓解香烟诱导的
增加 PASMC 的凋亡，进而延缓 PH 疾病的进展 ［36］ 。 黏膜纤毛清除功能障碍，延缓肺气肿的进展。
此外，Drp1通过阻断线粒体钙单向转运蛋白来减少 研究发现，MitoTEMPO 是一种线粒体靶向超氧
线粒体 Ca 内流，促进肺动脉内皮细胞迁移、增殖， 化物歧化酶模拟物，可以减少香烟烟雾诱导的肺泡
2+
并抑制其凋亡，从而参与肺动脉新生血管形成，表 细胞的线粒体碎裂与细胞凋亡，在 COPD 的治疗中
明 Drp1 调控线粒体动力学在肺血管重塑中的新作 可能具备一定的价值。靶向干预线粒体融合分裂
用 ［37］ 。除了肺动脉平滑肌细胞及内皮细胞外，Drp1 相关蛋白也可延缓 COPD 的进展 ［48］ ，如前文提到的
还通过促进巨噬细胞介导的炎症反应诱导损伤的 Drp1 抑制剂 Mdivi⁃1，但临床疗效仍需进一步验证。
血管内膜增厚，巨噬细胞中的Drp1可能是血管疾病 因此，针对线粒体融合和裂变的深入研究，可以为
［49］
［38］
的潜在治疗靶点 。 COPD患者诊疗提供新的角度和方案 。
由此可见线粒体融合和裂变失衡是导致PH发 2.3 急性肺损伤（acute lung injury，ALI）
生的重要因素，对其相关机制的研究也可以为临床 ALI是以急性进行性呼吸衰竭为特征的一种常
治疗PH患者提供新的策略，但目前临床结果较少， 见且病死率高的临床综合征，严重时可进展为急性
治疗的有效性仍待验证，需要进一步的探索 。 呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，
［39］
2.2 COPD ARDS），严重威胁患者生命并影响其生存质量 ［50］ 。
COPD是一种以持续气流受限和呼吸道症状为 尽管在ALI和ARDS的药物干预和呼吸机管理方面
主要临床特征的慢性呼吸系统疾病，包括肺气肿、 取得了重大进展，但仍有 40%的患者最终死亡 ［51］ 。
慢性支气管炎和小气道疾病 3 种病理表型 ［40］ 。 ALI 的特点是 AEC 凋亡 ［52］ 和肺泡上皮屏障损坏 ［53］ ，
COPD的特点是肺功能进行性下降，导致发病率、入 导致肺泡内液体积聚、肺泡表面活性降低和肺血气
院率和病死率都比较高 ［41］ 。同时，吸烟引起肺部炎 交换功能受影响 。
［54］
症和氧化应激增加，是 COPD 的主要病理生理机制 在ALI 小鼠模型中，小鼠体内Drp1的磷酸化位
［42］
之一 。深入探索COPD的发病机制，对于发现新的 点被激活，诱导线粒体裂变 ［55］ ，表现为线粒体的碎
药物作用靶点和干预方案，具有重要的临床意义。 片化和膜去极化，促进细胞色素 c 凋亡蛋白从线粒
mtDNA中缺乏保护性组蛋白，因此在受到刺激 体转移到细胞质 ［56］ ，细胞质中细胞色素 c 会诱导
时 mtDNA 更容易受到损伤，当 mtDNA 受损或耗尽 Caspase⁃3激活，导致细胞凋亡 ［57］ 。AEC之间的紧密
时，线粒体融合和裂变失衡 ［43］ 。体外实验表明，香 连接分子由封闭蛋白和封闭小带组成，并且在维持
烟烟雾对COPD模型中肺泡细胞的线粒体形态呈现 肺泡上皮屏障方面发挥着关键作用 ［58］ 。近期研究
多种影响。无毒剂量的香烟烟雾诱导小鼠肺泡细 发现线粒体Drp1易位和Caspase⁃3激活降低封闭蛋
胞线粒体伸长，同时代谢活性增加，而无线粒体损 白和封闭小带的表达 ［59］ ，破坏肺泡上皮屏障，加速
伤 ［44］ ；暴露于高浓度的香烟烟雾可诱导肺泡细胞线 ALI 的进展。但加入 Mdivi⁃1 后可以抑制 Drp1 易位
［45］
粒体断裂，从而产生氧化应激影响线粒体功能 。 和 Caspase⁃3 活化，这也证实了 Drp1 介导的线粒体
COPD患者肺泡细胞的线粒体形态和动力学发 裂变在ALI中的作用，在ALI个体的AEC中调节Drp1
生改变。在肺气肿患者中，肺泡 2 型细胞（alveolar 介导的线粒体裂变可能是ALI的潜在治疗方法。
