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第44卷第5期
               ·740 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年5月


              BrdU）标记法证实了在出生后位于小鼠下丘脑靠
                                                                3 htNSC与肥胖的相关研究
              近第三脑室附近的区域存在着神经发生的过程。
              Sousa⁃Ferreira等 ［27］ 成功从新生大鼠的下丘脑中分离               3.1  成体神经发生调控能量平衡
              并体外培养了悬浮生长的下丘脑神经球，这些神经                                 Pierce等 ［34］ 的研究发现，在AgRP神经元基因敲
              球在经过分化条件培养后可分化成为各种成熟的                             除的小鼠中，htNSC可增殖并分化为新的AgRP神经
              神经元细胞，并表达相应的标志物。SOX2和Nestin                       元以改善厌食，这表明成体神经发生可能是一种代
              是两种NSC的标志蛋白，通过对SOX2和Nestin进行                      偿机制，有助于对环境和损伤作出反应，维持能量
              检测，Li 等  ［28］ 确定了在出生后小鼠的 MBH、正中隆                  平衡。Lee等     ［35］ 通过对不同年龄段的小鼠进行高脂
              起（median eminence，ME）和第三脑室侧壁均存在着                  饮食（high⁃fat diet，HFD）喂养和 BrdU 标记，发现喂
              htNSC，它们具有完整的 NSC 功能，在不同条件下可                      食 1 个月 HFD 的成年小鼠 MBH 中神经发生率较对
              被诱导分化为不同的成熟神经细胞，包括神经元细                            照组大幅增加，而使用辐照法特异性抑制MBH的神
              胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞等。以上研究均                            经发生后，小鼠体重和脂肪量明显减少，且氧耗、能
              表明，成体下丘脑中存在第 3 个 NSC 库——htNSC。                    量消耗和总活动量显著升高，这表明在短期HFD喂
              htNSC 可在成体下丘脑中通过增殖、迁移和分化形                         养后，成年小鼠MBH中活跃的神经发生降低了机体
              成各种新的神经元细胞，这对神经元的更新以及损                            的能量消耗并促进了脂肪堆积，最终导致体重增加
                                           ［29］
              伤的修复都具有十分重要的意义 。                                  与肥胖发生。而 Li 等        ［28］ 的研究发现，长期（4 个月）
              2.2 htNSC的分泌功能                                    HFD 喂养的成年小鼠 MBH 中的神经发生较对照组
                  htNSC 在神经球状态即可分泌多种下丘脑肽，                       显著减少。进一步的机制研究揭示，长期HFD喂养
              包括 AgRP、NPY、POMC 等调控摄食功能的肽类激                      导致htNSC中的炎症通路IKKβ/NF⁃κB特异性激活，
              素。且在经过分化条件培养成为对应的成熟神经                             一方面调控细胞凋亡导致 htNSC 耗损，另一方面通
              元细胞后，这些下丘脑肽的表达量进一步增加                      ［27］ 。  过 Notch 信 号 通 路 导 致 htNSC 向 厌 食 神 经 元 如
              Tang等 ［30］ 发现，除上述下丘脑肽外，小鼠htNSC还可                  POMC 神经元分化的能力受损，最终造成小鼠暴饮
              产生胰岛素、胰高血糖素、生长抑素等胰腺肽，并且                           暴食和体重增加，发展为肥胖和糖尿病前期。胡晓
              通过对胰岛素启动子活性进行分选可筛选出htNSC                          泉等  ［36］ 的研究发现，果糖可激活 TLR4 介导的炎症
              的一个亚群，具有感受葡萄糖水平并分泌胰岛素的                            通路，从而促进猪htNSC增殖与分化，进而提高促食
              功能，用于移植治疗可获得适度的抗糖尿病作用。                            神经肽 AgRP 的分泌以促进食欲。以上研究提示，
              这表明，htNSC 能够分泌多种肽类激素调控机体的                         htNSC 对不同营养状态较敏感，可呈现出不同的增
              能量摄入与代谢过程，具有内分泌与代谢性疾病的                            殖能力与分化方向，调控能量摄入与消耗。
              治疗潜力。                                             3.2  htNSC外泌体调控能量平衡
                  除分泌肽类激素外，htNSC 尚具有分泌外泌体                            Zhang等 ［33］ 的研究发现，使用年轻小鼠htNSC分
              的功能。外泌体是一种膜性囊泡，其内容物包括                             泌的外泌体治疗后，老年小鼠下丘脑中NF⁃κB、肿瘤
              mRNA、微小 RNA（microRNA，miRNA）及功能性蛋                  坏死因子⁃α、白介素⁃6等炎症基因表达量明显降低，
              白质等，外泌体可通过与靶细胞膜融合进入相邻                             说明这些外泌体 miRNA 可以起到抑制下丘脑炎症
              或远处的细胞，发挥细胞间信息传递与调控的功                             的作用，具有极强的改善代谢紊乱的潜力。路宗博
              能 ［31］ 。既往多项研究表明，NSC 分泌的外泌体可在                     等 ［37］ 使用转基因技术使得小鼠内源性多不饱和脂
              神经发育、成体神经发生、神经保护、神经损伤后修                           肪酸含量增加，从而改变了 htNSC 分泌的外泌体
              复及免疫调节中发挥关键的调控作用                   ［32］ 。而下丘      miRNA，起到抑制下丘脑炎症、改善肥胖的作用。
              脑作为能量平衡的调节中枢，这一脑区NSC分泌的                           进一步的miRNA 差异表达分析提示，小鼠htNSC 分
              外泌体在调控代谢方面有其重要且独特的功能。                             泌的外泌体miRNA可下调炎症因子的表达，亦可调
              Zhang等 ［33］ 研究发现，小鼠htNSC分泌的外泌体中含                  节脂质代谢相关基因表达。
              有丰富的miRNA，是小鼠脑脊液中外泌体miRNA最                             当下，直接运用干细胞进行治疗的相关研究普
              主要的来源，远比成熟神经元细胞、星形胶质细胞、                           遍面临着风险性大及伦理道德审核难以通过等问
              海马NSC来源的更丰富，对机体能量平衡发挥重要                           题 ［38］ ，而利用干细胞自身所分泌的或者基于干细胞
              的调控作用。                                            培养出的类器官（organoid）所分泌的外泌体来治疗
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