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第44卷第5期             马震武，朱 浩，王晓东. 下丘脑神经干细胞调控能量平衡与肥胖的研究进展［J］.
                  2024年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（5）：738-742                        ·739 ·


                许多复杂的调节回路来平衡食物摄入和能量消耗                             1.2  下丘脑调节回路失衡的研究现状
                以达到能量稳态。根据EBM推测，近几十年来肥胖                               来自外部环境与外周器官的营养代谢信号如
                人口的增加主要是由于饮食成分与饮食偏好等不                             何引发下丘脑调节回路紊乱仍众说纷纭。肥胖是
                断向高糖、高脂转变，破坏了体内的一些代谢调节                            一种全身慢性低度炎症状态已被人们广泛认识                     ［17-18］ 。
                回路，使得原本完整的负反馈调节系统进入“失代偿                           Cai 等 ［19］ 通过总结近年来的相关研究，在 2019 年提
                期”，推动肥胖的发生发展。下丘脑中除成熟神经元                           出了“下丘脑微炎症”的概念，认为肥胖时下丘脑中
                细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞外，                          亦处于非典型的慢性低度炎症状态，下丘脑中神经
                尚存在一类具有自我更新能力和多向分化潜能的                             元细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞以及htNSC中炎
                神经干细胞（neural stem cell，NSC），即下丘脑神经                症通路被激活，并产生和释放新的炎症因子进一步
                干细胞（hypothalamic neural stem cell，htNSC） 。有       促进微炎症环境，导致各类细胞的形态和功能改
                                                       ［9］
                别于传统的对于下丘脑各个核团神经元细胞以及                             变，使得下丘脑调节回路受损，外周器官能量摄入
                各种胶质细胞的研究，近年来针对 htNSC 的探索可                        与消耗失衡，最终诱导相关疾病如肥胖、代谢综合
                从成体神经发生和外泌体分泌等新角度阐释肥胖                             征的发生发展。“下丘脑微炎症”理论有别于单一的
                发生发展过程中摄食与能量消耗改变的机制，也为                            神经或激素调节，更具整体观，从炎症网络的角度
                寻找潜在的治疗靶点提供了全新的思路与方向。                             更好地将肠道、脂肪组织等外周器官与代谢中枢相
                                                                  联系，在阐明长期饮食结构改变导致代谢调节回路
                1 下丘脑是调控能量稳态的中枢
                                                                  破坏方面更具说服力。
                1.1  下丘脑整合代谢信号并调控能量平衡                                 MBH 是下丘脑调节回路失衡机制研究的重点
                    下丘脑是调节代谢最重要的中枢，含有各种特                          区域  ［20-21］ ，这一脑区位于脑室周围，特点是具有相对
                化的神经元组成的核团，如弓状核（arcuate nucleus，                  较大的血管周围空间、高度特化的室管膜细胞和开
                ARC）、室旁核（paraventricular nucleus，PVN）、腹内          窗毛细血管，导致此处的血脑屏障并不完整                    ［22］ 。由
                侧核（ventromedial nucleus，VMN）、下丘脑外侧区               于MBH独特的位置及结构，位于此处的各类细胞得
               （later hypothalamus area，LHA）等，可感知和整合来             以直接感知来自血液循环中的代谢信号，并作出应
                自外部环境和外周器官的代谢信号，通过复杂的调                            答与改变。因此，MBH是探究下丘脑与外周器官之
                控网络调节相应的生理反应，对食物摄入及能量消                            间互相感知与调控机制的核心门户，薄弱的血脑屏
                耗进行短效和长期调节，从而响应机体的动态能量                            障亦使得此处成为治疗干预的理想靶区                   ［23］ 。htNSC
                需求以适应不同环境因素的影响，最终维持能量代                            亦分布于MBH，且拥有成熟神经元细胞和胶质细胞
                谢稳态   ［10-11］ 。其中，位于第三脑室附近的ARC 属于                 所欠缺的成体神经发生与外泌体调控功能，在代谢
                中基底下丘脑（mediobasal hypothalamus，MBH），是             失衡的机制研究与治疗尝试方面有独特优势，已取
                                                                                ［9］
                最具特征的摄食与能量消耗调节核团。ARC中，刺                           得了突破性进展 。
                鼠相关肽（agouti⁃related peptide，AgRP）/神经肽 Y
                                                                  2 htNSC的生物学特性
               （neuropeptide Y，NPY）神经元主要发挥促进食欲的
                作用，而阿黑皮素原（pro⁃opiomelanocortin，POMC）              2.1 htNSC与成体神经发生
                神经元主要发挥抑制食欲的作用。外部环境的变                                 在成体哺乳动物脑中有一类具有自我更新能
                化一方面通过视觉、嗅觉等信号直接传入中枢，另                            力和多向分化潜能的细胞，负责脑细胞的发生与再
                一方面改变胃肠道、脂肪、肝脏等外周器官向中枢                            生，被称为NSC。既往研究认为，NSC主要存在于2个
                传递的神经或内分泌信号，以上两种信号可促进或                            NSC 库中，分别为侧脑室的脑室下区（subventricular
                抑制AgRP/NPY 神经元和POMC 神经元分泌对应的                      zone，SVZ）和海马齿状回的颗粒下区（subgranular
                食欲调节神经肽，如 AgRP、NPY、黑素细胞刺激素                        zone，SGZ） 。近期研究表明，除SVZ和SGZ这2个
                                                                           ［24］
               （α⁃melanocyte⁃stimulating hormone，α⁃MSH）等，投射       熟为人知的NSC库外，成体哺乳动物的下丘脑中还
                至 PVN、VMN、LHA 等核团的相关二级神经元及受                       存在着第 3 个能够生成新生神经细胞的区域。
                体，最终通过产生饥饿感或饱腹感以调控食欲，以                            Huang 等 ［25］ 于 1998 年首次报道了成体动物的下丘
                及通过自主神经系统调控外周器官的能量消耗，以                            脑中仍存在新生神经元细胞的现象。此后，Kokoeva
                维持能量平衡      ［12-16］ 。                             等 ［26］ 在2007年使用溴脱氧尿苷（bromodeoxyuridine，
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