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第44卷第5期
               ·734 ·                            南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年5月


                  CDKN1B免疫染色在所有类型的垂体腺瘤中都                       （neurogenic differentiation factor，NeuroD）一起影响
              显著减少，特别是在垂体 ACTH 瘤和垂体癌中常表                         垂体祖细胞的分化，并参与 ACTH 细胞的谱系发
              达缺失   ［26］ ，这也与 Ki⁃67 高表达相关。进一步研究                 育 ［33-34］ 。ASCL1过表达可增加AtT⁃20细胞的增殖，并
              发现，低表达很可能不是由于基因的突变或缺失，                            促进POMC和ACTH的产生。相反，ASCL1敲低导致
              而是因蛋白翻译后改变引发，如在 CD 中细胞周期                          POMC表达和ACTH分泌降低。一项对68例CD患者
              蛋白 E 上调导致 CDKN1B 磷酸化增加，这使该蛋白                      垂体瘤ASCL1免疫组化染色评分显示，ASCL1过表
              失活降解。                                             达与血浆ACTH高水平和肿瘤体积正相关。ASCL1
                  CABLES1与CDKN1B的低表达呈强正相关，可                     可 能 与 POMC 启 动 子 上 的 结 合 位 点 结 合 ，促 进
              能是因为 CABLES1 功能受损导致的 CDKN1B 降解                    POMC转录，很可能是POMC的功能性转录因子                    ［35］ ，
              增加。目前要确定 CABLES1 和 CDKN1B 免疫染色                    促进 CD 患者 ACTH 的过度分泌和肿瘤发生。仍需
              作为 CD 标志物的价值还需要更多的临床数据                    ［27］ ，  要进一步研究以探索其下游途径和潜在机制                        ［36］ 。
              在部分年轻发病的CD患者中报道了CABLES1的种                         基于以上事实，ASCL1 在垂体 ACTH 瘤侵袭性及复
              系变异可能与垂体 ACTH 瘤相关，它也可作为多发                         发预测上极有可能有重要的价值。
              性内分泌肿瘤综合征（MEN）4型的重要标志物 。                          1.9  ATRX
                                                       ［28］
              1.6  Smad3                                             转录调控因子 ATRX 蛋白是一种解螺旋酶，维
                  Smad3是R⁃Smad 超家族的成员，是TGF⁃β信号                  持DNA复制时染色体的稳定性。ATRX蛋白表达缺
              通路的主要细胞内介质，主要传递肿瘤抑制信号，                            失在垂体癌中的发生率高于侵袭性垂体瘤，在垂体
              调节细胞增殖和凋亡，其缺失可导致体内外多种肿                            ACTH 瘤中也高于其他谱系亚型，表明 ATRX 蛋白
              瘤的发生。Smad3 以及其活化形式 pSmad3 在垂体                     表达缺失和垂体病变侵袭性间的密切关联。对于
              ACTH 瘤中的表达均低于正常垂体。Smad3 可能通                       大腺瘤引起 CD 或临床沉默型垂体 ACTH 瘤，ATRX
              过减少ACTH⁃PA细胞中的pSmad3信号通路来抑制                       免疫组化有助于识别其高度侵袭性及潜在转移性，
                                                                                       ［37］
              细胞增殖，其表达降低后则此抑制作用减弱。垂体                            具有一定的临床应用价值 。
              ACTH 瘤细胞中 Smad3 过表达导致 POMC 表达降
                                                                2  镜下特殊表现
              低。然而，Smad3 对 ACTH 分泌的影响并不完全一
              致，说明 Smad3 对 ACTH 分泌的抑制可能是通过                      2.1  颗粒形态
              POMC 介导的，但也可能受到另一种信号通路的调                               根据电镜观察到的分泌颗粒的分布密度，分泌
              控 ［29］ ，此标志物是否适合作为垂体 ACTH 瘤的病理                    ACTH 的垂体腺瘤可分为密集颗粒型（densely gran⁃
              评估标志物，尚需考量。                                       ulated，DG）和 稀 疏 颗 粒 型（sparsely granulated，
              1.7  MAMLD1                                       SG）。大多数肿瘤为 DG，PAS 染色为强阳性，同样
                  MAMLD1基因位于 X 染色体，主要在性腺中表                      ACTH 免疫染色通常为强和弥漫性。相比之下，SG
              达 ［30］ 。既往关于 MAMLD1 的研究主要围绕促性腺                    的促肾上腺皮质瘤的分泌颗粒更少更小，因而
              激素垂体腺瘤       ［31］ ，在垂体 ACTH 瘤中的研究很少。              ACTH 免疫染色也弱或不均匀。DG 肿瘤的一个显
              在一项小型探索性队列中发现 MAMLD1 在垂体                          著特征是存在核周细胞角蛋白纤维束；高尔基复合
              ACTH瘤细胞中表达，但在正常垂体细胞中不表达，                          体和粗糙的内质网是中等发育的。相比之下，SG肿
              所以 MAMLD1 免疫组化染色可能帮助诊断 CD，有                       瘤细胞由进化不良的细胞质细胞器组成，细胞核周
              助于更好地描述不同激素分泌型的垂体肿瘤。但                             围缺乏细胞角蛋白纤维。我们强调病理诊断描述
              是其和垂体ACTH瘤侵袭性和复发性的关系尚需要                           垂体ACTH瘤的颗粒形态的重要性，因为SG表型更
              更多临床数据去探讨。此外，靶向抑制MAMLD1可                          具侵袭性，通常伴随更高的Knosp’s分级、更大的肿
              能是抑制垂体 ACTH 瘤生长的潜在有效靶向策略，                         瘤大小和更高的Ki⁃67增殖指数            ［38-39］ 。经证实，在生
                      ［32］
              值得关注 。                                            长激素腺瘤中，SG还与对生长抑素类似物治疗的反
              1.8  ASCL1                                        应较差和预后较差有关            ［40-41］ 。因此，该指标应该作
                  ASCL1基因属于激活型bHLH转录因子家族的                       为垂体瘤病理诊断的常规指标，便于协助判断肿瘤
              一员，早期在人垂体干细胞中特异性表达，可与                             的侵袭性和预后。
              MASH1 基因、MASH3 基因和神经源性分化因子                        2.2 Crooke改变及Crooke肿瘤
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