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第44卷第5期                    计铭钰，杨宇宏，孙       敏. 垂体ACTH瘤病理评估研究进展［J］.
                  2024年5月                     南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（5）：732-737                        ·733 ·


                物标志物的表达决定的细胞谱系进行垂体肿瘤的                             性的肿瘤行为相关的特征显著相关，例如肿瘤切除
                分类，然而尚未形成较为统一的规范。临床医生对                            不完全、癌旁浸润更频繁、Knosp 分级更高、Ki⁃67
                不同病理指标的应用价值的认识也不够深入和确                             指数更高。既往认为 p53 突变在侵袭性垂体肿瘤
                切，本文将CD病理诊断公认的重要指标进行梳理，                          （aggressive pituitary tumor，APT）和垂体癌（pituitary
                并将新近发现的有潜在价值的新指标在确定病变                             carcinoma，PC）中很罕见，但新近研究显示 APT 和
                性质、预测预后及药物反应方面的应用进行综述。                            PC 中 p53 突变率可能被低估，其和 CD 预后的关系
                                                                  值得进一步关注       ［14-16］ 。
                1  免疫组化标志物
                                                                  1.3 生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）
                1.1  T⁃pit                                            垂 体 ACTH 瘤 表 达 的 SSTR 主 要 是 亚 型 5
                    垂体转录因子在决定垂体腺瘤的细胞分化和                          （SSTR5），其次是亚型 2（SSTR2）和亚型 1（SSTR1）。
                激素合成中起着重要作用，因此可作为诊断标志                             腺瘤中 SSTR 的表达为其提供了潜在的治疗靶
                物。根据转录因子的不同，垂体腺瘤可以分为 3 个                          点 ［17］ 。常见的治疗药物有奥曲肽、帕瑞肽               ［18］ ，后者

                细胞谱系：表达 T⁃pit 的 ACTH 细胞谱系，表达 Pit⁃1                靶向多个SSTR，可更有效地抑制ACTH的释放。几
                的GH、PRL和TSH细胞谱系，和表达SF⁃1的促性腺                       乎 所 有 的 ACTH 瘤 都 在 mRNA 水 平 表 达 SSTR5
                激素细胞谱系      ［8-9］ 。T⁃pit 参与激活阿片黑素促皮质              RNA，但当使用单克隆抗体检测时，只有 20%~42%
                激素原（POMC），从而产生 ACTH。因此，所有的                        的人对该标志物有免疫反应性。已有研究表明，垂
                ACTH 腺瘤必须是 T⁃pit 阳性的。大约 1/4 的免疫组                  体ACTH瘤中SSTR5阳性更倾向于表现为非沉默型
                化 ACTH 阴性的腺瘤可呈 T⁃pit 阳性，同时 POMC                   的、低分级的，提示预后较好            ［19］ 。SSTR5在微腺瘤中
                mRNA 表达升高，此类腺瘤可进展而临床呈现为                           的表达水平比在大腺瘤中高。然而，迄今为止，
                CD，随访需要关注相关激素变化。该类腺瘤以女性                           SSTR 多种亚型作为垂体 ACTH 瘤转归的预测价值
                为主，更常表现为大腺瘤和明显的海绵窦侵犯                      ［10］ ，  尚未在大队列中得到正式的评估，需要更大样本的
                                                                      ［20］
                随着 T⁃pit 免疫组化的应用，无功能垂体腺瘤（non⁃                     研究 。
                functioning pituitary adenom，NFPA）中静默性促肾上         1.4  多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor，DRD2）
                腺皮质激素细胞腺瘤（silent corticotroph adenoma，                DRD2在正常的垂体中表达。免疫组化显示约
                SCA）的检出率大大提高         ［11］ 。研究表明，激素阴性的             3/4 的 ACTH 瘤表达 DRD2，体外实验用溴隐亭或卡
                NFPA 加上 T⁃pit 免疫组化后，有接近 1/3 可因 T⁃pit              麦角林可导致所有表达该受体的肿瘤细胞中ACTH
                阳性诊断为SCA。SCA具有高增殖性、侵袭性、进展                         分泌被显著抑制。约 40%的 CD 患者在 3~6 个月的
                性和频繁复发性，是高风险肿瘤之一。可见，T⁃pit                         卡麦角林治疗后的皮质醇水平完全恢复正常。通
                的常规检测可及时识别 SCA 并进行必要的治疗而                          过加大治疗剂量、延长治疗时间，治疗有效率仍可
                            ［12］
                改善患者预后 。                                          进一步升高     ［21］ 。因而，垂体 ACTH 瘤免疫组化纳入
                1.2  Ki⁃67和p53                                    DRD2 评估可指导术后未完全缓解的 CD 进一步的
                    2013 年法国提出的五层预后临床病理建议按                        药物选择。
                照3项增殖标志物（有丝分裂计数、Ki⁃67指数、p53）                      1.5  CABLES1 和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
                对垂体腺瘤的增殖性进行评价。有增殖性是指以                             1B（cyclin⁃dependent kinase inhibitor 1B，CDKN1B）
                下3项中至少符合2项：①有丝分裂计数>2/10 HPF；                          CD 的一个显著特征是垂体 ACTH 细胞对糖皮
                ②Ki⁃67 指数≥3%；③p53 阳性。同时具有侵袭性                      质激素的负反馈调节迟钝甚至消失。此反馈中一
               （组织学和/或放射影像学上有海绵窦或蝶窦被侵                             个关键的细胞周期负调节因子 CABLES1                  ［22- 23］ 在
                袭的表现）和增殖性的肿瘤被归类为 2b 级肿瘤。                          ACTH 细胞中可被糖皮质激素激活，从而稳定细胞
                2b 级肿瘤疑似恶性肿瘤的概率为 7%~9%。多项                         周期的调节因子（CDKN1A、CDK5R1 和 TP63）防止
                研究表明，2b 级肿瘤的复发、进展的风险明显高于                          其被降解，还可与抑癌基因（TP53、TP73）相互作
                1a 级肿瘤  ［13］ 。                                    用，触发细胞凋亡，进而维持细胞周期的稳定。
                    上述指标在恶性肿瘤中关注度比较高，其和垂                          CABLES1 基因失活可促进细胞增殖以及肿瘤形
                体腺瘤侵袭性之间的关系尚不明确。近期研究，与                            成 ［24］ 。研究显示在大约一半的垂体ACTH瘤中存在
                                                                                           ［25］
                野生型的ACTH瘤队列相比，p53突变型与更具侵袭                         CABLES1免疫反应性的缺失 。
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