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第44卷第7期               常心怡，韩     艺. 巨噬细胞极化在脓毒症免疫及器官功能障碍中的作用［J］.
                  2024年7月                      南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（7）：985-991                       ·987 ·


                核心转录因子      ［26］ 。LPS 作为一种常见的刺激物，能                症相关死亡     ［36］ 。脓毒症的病理生理机制极为复杂，
                够与 TLR4 结合并激活 NF⁃κB，进而促进 M1 巨噬细                   当脓毒症发生时，病原体相关分子模式（pathogen⁃
                胞的极化。LPS 与 TLR4 结合后能迅速触发促炎细                       associated molecular pattern，PAMP）和损伤相关分子
                胞因子，如TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6和IL⁃12的表达，这一                 模式（damage⁃associated molecular pattern，DAMP）被
                过程通常与 Th1 相关的炎症免疫反应紧密相关                   ［27］ 。  先天免疫细胞表面或细胞内的模式识别受体，如
                此外，NF⁃κB不仅是M1巨噬细胞极化的关键转录调                         TLR、晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced
                节因子，同时也参与 M2 巨噬细胞极化的调控。有                          glycation endproduct，RAGE）和 Nod 样受体（Nod⁃like
                研究表明，抑制 NF⁃κB 的转录能够促进 M2 型巨噬                      receptor，NLR）所识别   ［37］ 。这种特定的受体与PAMP
                          ［28］
                细胞的极化 。                                           或 DAMP 相互作用能够触发一系列信号级联反应，
                1.3.3  过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome                   包括 ROS 和 RNS、趋化因子、促炎细胞因子以及抗
                proliferators⁃activated receptor，PPAR）            菌相关肽的产生，这些反应不仅增强了吞噬作用，
                    PPAR 是核激素受体家族中的配体激活受体，                        还有助于有效消除微生物感染              ［38-39］ 。虽然感染初期
                                                       ［29］
                包括 3 种亚型：PPARα、PPARγ和 PPARβ/δ            。其       的宿主反应对于清除入侵病原体至关重要，但在脓
                中，PPARγ在M1和M2巨噬细胞极化过程中均扮演                         毒症中，这种反应的失调可能会对宿主造成损害，
                重要角色。PPARγ能够通过抑制转录因子 AP⁃1、                        过度的炎症反应可能导致潜在的器官损伤，而严重
                STAT 和 NF⁃κB 的活性，负调控 M1 标志物的基因表                   的免疫抑制则可能增加继发感染的风险                    ［40］ 。这种
                达 ［30-31］ 。PPARγ的表达可以被IL⁃4和IL⁃13所诱导，              同时存在的促炎反应和抗炎反应的失衡及持续，可
                其作为 STAT6 的直接下游靶点，正向调控 M2 极化                      能引发持续或反复感染，进而造成严重的器官功能
                标志基因的表达，从而促进Th2免疫应答                 ［32］ 。此外，     障碍，最终导致患者死亡。
                PPARγ主要在脂肪组织巨噬细胞中表达，属于调节                          2.2  巨噬细胞极化在脓毒症炎症反应中的作用
                脂质代谢的关键分子          ［29］ 。若脂肪组织巨噬细胞缺                   在脓毒症的早期阶段，巨噬细胞作为主要的
                乏PPARγ，则无法成功极化为M2表型，从而可能导                         免疫细胞被过度激活。在此过程中，促炎因子如
                致胰岛素抵抗      ［33］ 。另外，在炎症刺激下，M2 脂肪组                IFN⁃γ和LPS在宿主体内诱导M1巨噬细胞极化。随
                织巨噬细胞能向 M1 表型转化，加剧炎症及胰岛素                          着 M1 巨噬细胞数量持续增加，它们能释放大量的
                抵抗 。                                              促炎因子和趋化因子，激活凝血和补体系统，诱发
                   ［33］
                                                                  全身炎症反应综合征，诱导多种抗菌机制的激活，
                2 巨噬细胞极化与脓毒症免疫
                                                                  促进病原体的杀灭和炎症的消退                ［22，34］ 。然而，过度
                    脓毒症的进展遵循一定的免疫动力学变化模                           的炎症反应也能导致感染性休克和器官损伤。因
                式，患者在疾病的不同阶段会展现出各异的免疫状                            此，在脓毒症早期的促炎阶段可通过靶向抑制 M1
                态，即便是相同的免疫细胞亦可呈现不同的免疫状                            巨噬细胞，减少促炎因子的释放，从而降低患者组
                态模式   ［34］ 。因此，针对脓毒症不同免疫阶段的特征                     织损伤和病死率。
                来制定个性化的治疗策略，对于改善脓毒症患者的                                在脓毒症的晚期阶段，为了抑制过度的炎症反
                预后具有重要意义。巨噬细胞的极化与炎症消退                             应，巨噬细胞会发生凋亡或向 M2 表型极化。M2 型
                过程紧密相关，这种极化能发生在炎症过程的任一                            巨噬细胞在此过程中释放丰富的抗炎介质，旨在保
                阶段。M1 型和 M2 型巨噬细胞具有不同的功能，可                        护宿主免受过度炎症造成的损伤，并促进伤口愈合
                破坏病原体或减轻炎症并维持体内平衡。这种功                             及组织修复      ［10］ 。然而，随着多种免疫细胞，包括巨
                能多样性使得巨噬细胞在脓毒症的免疫进程中扮                             噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞的凋亡，M2表型巨
                演着至关重要的角色。                                        噬细胞可能促使免疫抑制状态的形成，进而加重免

                2.1  脓毒症的定义及免疫机制                                  疫抑制并增加感染风险。有研究表明，通过干预手
                    脓毒症是一种由于宿主对感染反应失调而引                           段抑制免疫细胞的凋亡过程，能够显著降低器官损
                发的器官功能障碍综合征，其发病率和病死率极                             伤程度，从而改善脓毒症患者的临床预后 。
                                                                                                      ［37］
                高，是危重症患者的主要死因             ［35］ 。根据2020年全球
                                                                  3 巨噬细胞极化与脓毒症多器官衰竭
                首份关于脓毒症发病率和病死率的报告，全球估计
                有4 890万例脓毒症病例，其中1 100万例出现脓毒                           严重的器官功能障碍是脓毒症免疫反应失调
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