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第44卷第7期
               ·986 ·                          南   京 医 科       大 学      学 报                        2024年7月


              1.1  M1型巨噬细胞                                      IL⁃12）的能力   ［15-16］ 。
                  M1 型巨噬细胞，亦被称为经典激活的巨噬细                              M2a巨噬细胞可由IL⁃4和IL⁃13激活，并分泌促
              胞或促炎型巨噬细胞，能够激活经典的促炎通路并                            纤维化因子，如纤维连接蛋白、胰岛素样生长因子
              分泌炎症介质，对细胞毒性、坏死和凋亡产生显著                            等，从而在组织修复过程中起到关键作用                    ［17］ 。M2b
                                                         ［6］
              影响，是机体抵御病原体入侵的主要防御力量 。                            巨噬细胞可由免疫复合物、TLR 激活并分泌多种
              M1 型巨噬细胞的激活通常发生在由 Toll 样受体                        细胞因子，如 IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃10 及 TNF⁃α等，在炎
             （toll⁃like receptor，TLR）和γ干扰素（interferon γ，IFN⁃    症反应和免疫调节中发挥效应                ［18］ 。M2c 巨噬细胞
              γ）信号通路主导的炎症环境中，其可表达特定的标                           由 IL⁃10 及糖皮质激素激活，能释放 IL⁃10、TGF⁃β

              志物，如主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocom⁃                   等抗炎细胞因子，从而抑制炎症进展并促进组织
              patibility complexⅡ，MHC⁃Ⅱ）、CD68、CD80和CD86         修复  ［19］ 。M2d 巨噬细胞可由 TLR 激动剂通过腺苷
                ［7］
              等 。M1 型巨噬细胞可由多种刺激物，如脂多糖                           受体诱导产生，腺苷受体激活后，能抑制促炎细胞
             （lipopolysaccharide，LPS）、肿瘤坏死因子α（tumor             因子的产生，并诱导抗炎细胞因子和血管内皮生长
              necrosis factor α，TNF⁃α）、IFN⁃γ、粒细胞⁃单核细胞           因子的分泌，这种特性可使M2d巨噬细胞具有肿瘤
              集落刺激因子等激活          ［8-9］ 。一旦被激活，这些巨噬细             相关巨噬细胞的促血管生成特征，从而在肿瘤的血
              胞可分泌更高水平的细胞因子，如 TNF⁃α、白介素                         管生成和进展中扮演重要的角色               ［20-21］ 。
             （interleukin，IL）⁃1β、IL⁃6、IL⁃12、IL⁃18、IL⁃23，以及      1.3  巨噬细胞极化过程的转录因子调控
              低水平的 IL⁃10，还可产生一氧化氮（nitric oxide，                      巨噬细胞极化过程受到信号分子、转录因子、
              NO）、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮          表观遗传修饰（包括非编码 RNA、DNA 甲基化和组
                                                ［9］
             （reactive nitrogen species，RNS）等分子 。此外，M1          蛋白修饰）、细胞免疫代谢以及天然和合成化合物
              巨噬细胞可表达辅助性 T 细胞（T helper cell，Th）1                等多个层面的调控         ［22］ 。由于其高度可塑性，巨噬细
              和 Th17 极化细胞因子，如 IL⁃12、IL⁃23、IL⁃27，以及              胞能够根据周围微环境的变化调整其激活状态。
              Th1 募集趋化因子 CXCL9、CXCL10 及 CXCL11 等，               因此，针对巨噬细胞极化状态的识别和靶向调控，
                                          ［7］
              从而诱导 Th1 免疫应答的激活 ，在清除病原体和                         为急性和慢性炎症性疾病的治疗提供了新的可能
              异常组织细胞方面发挥重要作用，是炎症反应启动                            性。在巨噬细胞极化过程的调控中发挥关键作用
              和进展中的关键环节。然而，尽管 M1 型巨噬细胞                          的转录因子概述如下。
              驱动的炎症反应有助于清除体内的病原体，但当其                            1.3.1  信号转导及转录激活蛋白（signal transducer
              分化过程失控，导致促炎巨噬细胞的数量过多时，                            and activator of transcription，STAT）
                                                ［10］
              便会破坏机体稳态，进而引发组织损伤 。                                    STAT 家族在调节巨噬细胞的 M1/M2 极化过程
              1.2  M2型巨噬细胞                                      中起着至关重要的作用。当 IFN⁃γ与细胞表面的
                  M2 型巨噬细胞可由 IL⁃4、IL⁃10、IL⁃13、转化生               IFN 受体结合后，能触发细胞内 JAK1/2 介导的酪氨
              长因子β（transforming growth factor β，TGF⁃β）、糖皮       酸磷酸化，进而诱导 STAT1 的磷酸化。磷酸化的
              质激素以及免疫复合物等激活，可以通过CD163和                          STAT1 可进一步二聚化形成同源二聚体，并结合到
              CD206等标志物的表达来鉴定            ［7，10］ 。M2型巨噬细胞        促进M1极化的靶基因启动子上，从而推动M1极化
              具有强大的吞噬能力，能够有效地清除体内的细胞                            过程 。此外，有研究表明，IL⁃10和IL⁃6的刺激可激
                                                                    ［23］
              碎片和凋亡细胞，从而推动组织的修复与伤口的愈                            活 STAT3，诱导 M2 巨噬细胞相关标志物，如 TGF⁃β
              合。此外，M2 型巨噬细胞在免疫调节、促进血管生                          和甘露糖受体 C1（mannose receptor C type 1，Mrc1）
              成、组织重塑以及肿瘤形成和进展等多个方面发挥                            的表达   ［24］ 。细胞因子IL⁃4和IL⁃13已被证实能够诱
              着至关重要的作用         ［11-12］ 。M2 型巨噬细胞通过分泌            导巨噬细胞的 M2a 极化，这一过程主要依赖于

              趋化因子 CCL17、CCL18、CCL22、CCL24 来招募 Th2              STAT6来调节M2巨噬细胞相关基因，如Mrc1、抵抗
              细胞、调节性T细胞等，有助于调节细胞间的相互作                           素样分子α（resistin⁃like molecule alpha，RELMα）和
              用，进一步促进免疫应答及组织修复                 ［13-14］ 。M2型巨    几丁质酶3样蛋白1（chitinase 3⁃like 3，Chi3l3），并在
                                                                                               ［25］
              噬细胞可进一步细分为 M2a、M2b、M2c 和 M2d 亚                    Th2相关的炎症性疾病中发挥作用 。
              型，尽管这些亚型在功能上存在差异，但它们均                             1.3.2 核因子κB（nuclear factor kappa B，NF⁃κB）
              具备分泌高水平 IL⁃10 及低水平促炎细胞因子（如                             NF⁃κB是协调各种刺激引起的炎症免疫反应的
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