Page 136 - 南京医科大学自然版

第44卷第7期
·1020 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年7月

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止期等几个方面 ［38-39］ 。GSC特别耐受放化疗 ，表现 一迁移路径在后续研究中获得了验证 ［53］ 。在海马
出天然的耐药性，成为胶质瘤化疗耐药研究的新工 齿状回的颗粒下区（subgranular zone，SGZ）中，干细胞
具，成为解决化疗耐药和肿瘤复发的关键。 仅沿放射状纤维从颗粒下层向颗粒层迁移数微米，同
［50］
①胶质瘤细胞可以逃离原发部位，侵入周围组 时不会离开海马体结构 。所以，与SGZ相比，SVZ
织，并潜入 SVZ 等远隔部位逃避手术及放射线照 在GBM的局部复发和远处脑转移中更为重要。
射。Qin 等 ［33］ 研究发现激活 Rho/ROCK 通路可以促 研究表明，SVZ受侵的GBM会显示出干细胞相
进 GBM 细胞向 SVZ 迁移，而抑制 ROCK 信号，可以 关基因表型和高侵袭性的临床特征，在初诊时即可表
［54］
显著抑制这种迁移。同时，SVZ 分泌的部分趋化物 现为多中心病灶 。该类患者局部复发率极高且可
［48］
质 诱 导 趋 化 作 用 ，如 CXCL12、CXCL1、CXCL10、 表现为远处脑内复发 ，显示出更差的预后 。故
［55］
CCL5 等 ［41］ 。②肿瘤微环境是导致和维持 GSC 的关 SVZ 受侵被认为是 GBM 患者的不良预后因子之
键 ［42］ 。肿瘤坏死核心的缺氧环境，使得肿瘤细胞抗 一。当前在临床上采用影像学检查来判断患者是
辐射、抗化疗效应增强。同时，SVZ可以提供维持干 否存在SVZ 受侵，而缺乏特异性分子标志物来精准
细胞生物功能状态所需的氧、营养素等。研究发现 判断是否存在SVZ 受侵。此外，皮质浅层肿瘤更容

SVZ 内较低的生理氧气水平，有助于 NSC 以及 SVZ 易大体全切除，而深部肿瘤的手术切除多为部分或
中GSC维持于静止和未分化状态 ［43］ ，进而支持顽固 次全切除，导致SVZ受侵的GBM患者预后更差。另

性的肿瘤行为。SVZ分泌的细胞因子可以促进GSC 有学者支持脑脊液假说，即肿瘤位置靠近脑脊液路
的存活，如CXCL12可以调节细胞增殖，调节GSC的 径或手术侵犯脑室系统导致GBM经脑脊液播散，从
标志物表达，促进GBM细胞静止并增强其抵抗放化 而引起脑内复发转移 ［56］ 。
疗的能力 。CXCL1在GBM肿瘤中过度表达，不仅 2.4 SVZ放疗与神经认知损伤
［44］
［45］
增强其辐射抗性，还与患者不良预后相关 。③DNA SVZ 含有相当大比例转化的 NSC，可以迁移到
修复增强。CD133 的 GSC 可通过促进 L1CAM 胞内 胶质瘤中，促进顽固性的肿瘤行为，并对标准的抗
+
结构域从细胞质到细胞核的移位，从而优先激活 胶质瘤治疗表现出明显抵抗。标准的外科手术和
DNA 修复机制 ［38］ ，而放射线照射后肿瘤细胞CD133 局部放射治疗方案遗漏了这一关键的微观疾病部
表达会进一步增强。CXCL12 可以调节 MKP1 酶的 位，从而使 SVZ 成为 GBM 细胞再增殖和复发的来
募集磷酸化，促进 DNA 双链断裂修复过程，从而增 源。但是放疗照射 GBM 患者的 SVZ 区是否有生存
强辐射抵御力并促进肿瘤生长 ［46］ 。GSC的辐射抗性 获益仍存在较大争议，因为将 SVZ 的放疗剂量与
还可能与抗凋亡蛋白如 Bcl⁃2 和 Mcl⁃1 的高表达有 GBM 患者的无进展生存（progression⁃free survival，
关 ［45］ 。④电离辐射能更有效地清除快速分裂、增殖 PFS）率和总生存（overall survival，OS）率进行相关分
的肿瘤细胞，但静止期细胞对电离辐射不敏感，无 析的临床研究得出的结论并不一致，统计分析也未
法达到快速清除目的 ［39］ 。原发灶内的 GSC 和 SVZ 能得出较为一致的最佳照射剂量。脑部放射治疗
［47］
内的 NSC 大多都处于细胞周期的静止期 ，这是它 期间NSC的损伤可能导致一些长期后遗症，其中影
们治疗抵抗的另一重要原因。 响最显著的是神经认知功能损伤。已有研究表明，
2.3 GBM复发转移与SVZ的关系 神经认知缺陷与全脑照射有关 ［57］ ，尤其是海马部
研究证实，无论是单纯放疗还是联合化疗，GBM 位，如果将 SVZ 纳入放疗靶区，则患者的神经认知
［48］
治疗失败主要是由于局部复发和远处脑内复发 。 功能预计会下降 ［58］ 。此外，GSC对放射治疗不敏感，
神经损伤的发生（如肿瘤、缺氧、变性、癫痫、皮 可能需要更高的辐射剂量才能达到一定的治疗效
质损伤等）可以触发神经源性区域的 NSC 激活、向 果。因此，迫切需要临床从业人员积极展开相关前
损伤位置迁移、并分化为功能性神经元 ［49］ 。研究表 瞻性研究，以获得可靠的数据。另外，需要在与SVZ
明，GBM 的扩散模式重现了正常 NSC 的迁移行为， 相关肿瘤的细胞和遗传水平上进行更多研究，以确
即皮质肿瘤遵循“脑室定向迁移”模式 ［50］ ；而累及 定哪些GBM患者可以从SVZ放射治疗中获益。
SVZ的肿瘤遵循切向、放射状或多极模式迁移 ［51］ ，这
3 SVZ放疗在GBM中的研究进展
也导致肿瘤可以扩散到同侧皮质和对侧SVZ。Kro⁃
nen等 ［52］ 提出GSC能够离开SVZ，并且通过吻端迁移 放疗可以阻止GBM的进展和复发，鉴于SVZ放
流迁移到嗅球，分化成熟并整合至神经元网络，这 疗的潜在临床意义，研究者们开展了很多回顾性研