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第41卷第12期 胡雅慧，郭宏丽，夏 颖，等. 西罗莫司与儿童脉管异常的药物治疗：所知与须知［J］.
2021年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（12）：1829-1836 ·1833 ·

形，没有恶性转化。然而，大静脉畸形可导致解剖 24个月后，患儿健康状况良好，恢复日常生活，实验
功能障碍或自发性溃疡。在这种情况下，BRBNS患 室指标正常，CLVM 明显好转。这个案例为许多治
者常因纤维蛋白原降低和 D⁃二聚体水平升高引发 疗无望的患儿带来了新的希望，期待西罗莫司在这
疼痛和病灶内的消耗性凝血障碍。最显著的是由 一领域的进一步研究。
胃肠道损伤引起的长期出血导致的慢性贫血，需要 2.3 脉管畸形合并其他病变
输血和补铁。最近的 1 项研究显示 BRBNS 是由 2.3.1 Klippel⁃Trenaunay综合征（KTS）
TEK（编码 TIE2 的基因）的体细胞突变引起的，TEK KTS 最初被描述为皮肤毛细血管畸形（葡萄酒
是血管生成素的内皮细胞酪氨酸激酶受体。哺乳 色痣），骨骼和软组织过度生长，以及静脉和淋巴畸
动物雷帕霉素靶点位于TIE2和PI3K/AKT通路的下 形的三联征。葡萄酒色痣和静脉曲张分别在 98%
游，西罗莫司可以有效减少 AKT 磷酸化，从而控制 和72%的病例中出现，而软组织和骨过度生长则在
病变发展和血管生成 ［29］ 。事实上，由体细胞TIE2和 94%的病例中出现。KTS 是由体细胞 PIK3CA 突变
PIK3CA 突变引起的 VM 在临床上几乎无法区分， 引起的，导致 P13K/AKT/mTOR 通路的异常激活，属
PIK3CA 和 TEK 介导的 VM 患者均可以受益于西罗 于PIK3CA相关的过度生长谱（PIK3CA⁃related over⁃

莫司的应用。使用低剂量的西罗莫司（血药浓度1~ growth spectrum，PROS）。1 例 KTS 患儿，口服西罗
5 ng/mL）有助于避免激进的手术方法，减轻慢性贫 莫司 0.8 mg/（m·次），每日 2 次。随后调整剂量，以
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血的破坏，规避重复输血的潜在风险 ［30-31］ 。而接受 维持 10 ng/mL 的目标药物浓度。治疗后患者贫血
西罗莫司 1.0~1.6 mg/（m ·d）治疗的患者，病灶大小 改善，D⁃二聚体水平恢复正常，肿胀及其出血成分
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［36］
和特征均有所改善。随着蓝紫色减少，病灶变小变 的厚度减少 。
软，疼痛减轻，生活质量评分提高。监测西罗莫司 2.3.2 Bannayan⁃Riley⁃Ruvacalba综合征（BRRS）
的谷浓度在5~13 ng/mL 水平，报告的不良反应有口 BRRS 属于磷酸酯酶与张力蛋白同源物（phos⁃
腔黏膜炎、高脂血症和中性粒细胞减少，均在可接 phatase and tensin homologue，PTEN）错构瘤综合征，
［32］
受范围内 。 以大头畸形、发育迟缓、脂肪瘤、血管异常和阴茎雀
2.1.4 动静脉畸形（arteriovenous malformations，AVM） 斑为特征。临床表现为肿块体积增大，伴疼痛和受
AVM是一种先天性血管病变，血管结构保留了 累体节段功能丧失。60%的 BRRS 患者 PTEN 基因
典型的供血动脉和引流静脉成分，但在这两个成分 存在突变，超过 50%的 PTEN 突变患者出现脉管异
之间缺乏正常毛细血管床，形成了动静脉的直接分 常。PTEN是PDK1/AKT/mTOR 通路的强抑制剂，突
流。常见的临床表现为出血、癫痫发作、进行性神 变导致通路不受控制的激活，从而导致良性或恶性
经功能障碍或头痛 ［33］ 。在西罗莫司治疗颅外动静 肿瘤的发生。西罗莫司是 mTOR 抑制剂，能够部分
脉畸形的 1 项回顾性研究中，西罗莫司的起始剂量 恢复对该通路的控制。1例6岁的BRRS患儿，接受
为0.6~3.5 mg/m ，血药浓度为5~10 ng/mL。3例报告 西罗莫司治疗后功能改善，疼痛减轻。治疗方案
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无效，4 例报告部分有效（病灶减少体积>25%，< 为：起始剂量 0.8 mg/m ，每日 2 次，调整剂量以达到
90%）。所有患儿都出现了不良反应，最常见的是口 5~15 ng/mL 的目标浓度。该疗法耐受性良好，不良
腔溃疡 ［34］ 。总体来看，西罗莫司只对半数的AVM患 反应少，只有口腔溃疡和轻度高胆固醇血症 。
［37］
者有轻微疗效。针对这种罕见的侵袭性疾病，需要 2.3.3 CLAPO综合征
开发针对其他途径的新药。 CLAPO 综合征（下唇毛细血管畸形，头颈部淋

2.2 混合性脉管畸形 巴畸形，肢体不对称和部分或全身过度生长）在
定义为在1个病变中发现2个或2个以上的脉管 2008年被首次描述。下唇毛细血管畸形（CM）存在

畸 形 。 CM + LM + VM（capillary ⁃ lymphatic ⁃ venous 于 100%的病例，是诊断 CLAPO 时一个非常重要的
malformation，CLVM）是一类非常复杂的脉管异常，目 临床体征。目前，尚无有效的治疗策略。1 例早产
［35］
前无有效的治疗手段。2015年，Vlahovic等 发表了 男婴确诊 CLAPO 综合征后，由皮肤科、儿科外科和
一篇成功使用西罗莫司治疗复杂 CLVM 的案例报 肿瘤科多学科专家共同评估，口服西罗莫司［剂量：
道。患者9个月时，被诊断为Klippel⁃Trenaunay综合 0.8 mg/（m ·d），监测血药浓度：9.1 ng/mL］，并合用复
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征。使用西罗莫司治疗的起始剂量为0.1 mg/（kg·d）， 方新诺明。观察到颈面部淋巴畸形的体积明显减
每日 2 次，目标浓度为 5~15 ng/mL。西罗莫司治疗 小，而下唇毛细血管畸形的形状和大小没有明显变