Page 125 - 南京医科大学学报自然科学版

第41卷第12期 胡雅慧，郭宏丽，夏 颖，等. 西罗莫司与儿童脉管异常的药物治疗：所知与须知［J］.
2021年12月 南京医科大学学报（自然科学版），2021，41（12）：1829-1836 ·1831 ·

出良好耐受性。西罗莫司的平均疗程接近2年的时 血管畸形（葡萄酒色痣，port⁃wine stain，PWS），软脑
间，治疗的前6个月效果比后6个月更为显著，然而，没 膜毛细血管畸形，脉络膜和外周血管畸形。研究者
有患者在治疗结束时出现肿瘤完全消退的情况。因 在 SWS 患 者 体 内 发 现 了 体 细 胞 GNAQ 突 变（p.
此，对这些患儿进行长期监测是十分必要的。 Arg183Gln），进一步发现这种突变能够激活下游的
Wang等 ［13］ 对26例使用西罗莫司治疗KHE的患 MAPK信号通路。局部应用0.5%~1.0%西罗莫司乳
者进行长期随访观察，中位随访时间为32个月（26~ 膏和脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）的双重
60个月），无KHE复发迹象。在西罗莫司戒断时，准 治疗能够显著改善 PWS 患者的症状且耐受良好，
［17］
确的药物浓度监测是非常重要的，只有血药浓度< 不良反应少 。大多数重症SWS患者表现为双侧毛
5 ng/mL时停用西罗莫司是安全的，否则会有复发的 细血管畸形，临床病程较差，90%的病例会出现早期
风险。1 项将西罗莫司作为 KHE 和 TA 的初始治疗 癫痫发作。西罗莫司［初始浓度0.8 mg/（m ·12 h），血
2
的研究中，起始剂量为0.05 mg/（kg·12 h），随后调整 清浓度在 10~15 ng/mL］和阿司匹林［10 mg/（kg·d）］
［18］
剂量，使药物浓度达到 10~15 ng/mL 的目标水平。 合用能够有效预防癫痫发作，改善神经发育 。
所有患者对西罗莫司治疗有显著反应，血液参数恢 2.1.2 淋巴管畸形（lymphatic malformations，LM）
复正常，肿瘤体积减小，没有严重的急性毒性反 普通（囊性）LM 可分为微囊型、大囊型和混合
应。KHE 伴 KMP 的患者在接受西罗莫司治疗后血 型。微囊型LM囊腔直径＜2 cm，大囊型 LM 囊腔直
小板计数均回到正常水平 ［14］ 。目前，西罗莫司单独 径＞2 cm，混合型则同时包含上述两种类型的囊
或联合短期口服皮质类固醇似乎是 KHE 和 TA（或 腔。皮肤微囊型淋巴管畸形（cutaneous microcystic
合并 KMP）患者最好的治疗选择。然而，最佳西罗 lymphatic malformation，CMLM）临床表现为充满不
莫司剂量尚未确定。1例KHE伴KMP患者，西罗莫 同程度淋巴液和血液的小泡团簇，通常位于头/颈
司起始剂量为0.8 mg/（m ·d）（单次剂量），浓度范围 部、下肢、臀部。目前没有治疗 CMLM 的指南。对
2
为2.6~6.3 ng/mL。血小板和纤维蛋白原水平在治疗 于没有潜在痛苦的 CMLM，许多医生认为局部应用
30 d 后恢复正常，D ⁃二聚体水平在 6 个月后恢复正 西罗莫司是一种安全和有用的非侵入性治疗 ［19-20］ 。
常。患者曾出现离散性蛋白尿和口腔溃疡，减少西 1项为期12周的多中心随机对照Ⅱ期双盲试验正在
罗莫司剂量后症状消失。治疗疗程为3年，实验室相 开展，为了评估局部应用0.1%西罗莫司乳膏的疗效
关指标均正常 。值得注意的是，尽管西罗莫司低剂 和安全性。对于CMLM 患者，局部使用西罗莫司可
［15］
量，低血药浓度水平，但反应极佳，毒性极低。这个案 能是一种无创且耐受良好的治疗选择 。
［21］
例报道似乎给了我们一些新的提示，相信越来越多的 泛发性淋巴管畸形（generalized lymphaticanom⁃
研究会更好地理解西罗莫司的有效性和安全性。 aly，GLA），曾被称为淋巴管瘤病（lymphangiomato⁃
1.3 恶性血管瘤 sis），主要发病于儿童和青少年，通常涉及多个身体
上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendo⁃ 部位，如骨骼、胸部、脾脏、腹膜后、软组织和胃肠
thelioma，EHE）是一类具有转移能力的恶性血管瘤， 道。目前，至少有 20 个涉及 VEGFR⁃3 信号的蛋白
在所有血管瘤中占比＜1%，儿童中异常罕见，没有标 和下游的酪氨酸激酶受体的基因发现了种系突
准化的治疗方案。一项回顾性研究中，所有患儿都接 变。这些突变通过 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 途径发
受了西罗莫司的治疗，目标谷浓度为 6~15 ng/dL。 挥作用，解释了超过 1/4 的原发性淋巴水肿的发病
6例患者中有4 例在接受西罗莫司治疗后表现出部 原因。此外，4 种不同的体细胞 PIK3CA（phosphati⁃
分缓解或病情稳定。总体来说，西罗莫司耐受性良 dylinositol 3 ⁃ kinase p110α） 变 体 （Glu542Lys、
好，不良反应均为1级，包括黏膜炎、恶心、疲劳和高 Gln546Lys、His1047Arg 和 His1047Leu）在 GLA 患者
［16］
脂血症 。 的组织样本中被发现。这些PIK3CA变异导致PI3K⁃
AKT⁃mTOR 通路的过度激活 ［22］ 。识别 GLA 的发病
2 脉管畸形
机制，有助于开发有效的治疗手段。西罗莫司能够
2.1 单纯性脉管畸形 阻断 PI3K/AKT 通路，在机制上具有阻断疾病的发
2.1.1 毛细血管畸形（capillary malformations，CM） 生的潜力。在1项前瞻性研究中，13例GLA患者接
斯特奇⁃韦伯综合征（SWS）是一种先天性神经 受西罗莫司口服液治疗，剂量为0.8 mg/m ，每日2次，
2
皮肤疾病，发病率仅为0.002%。其特征为面部毛细 调整剂量达到目标谷浓度为 10~15 ng/mL。值得注