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第44卷第1期
               · 22  ·                           南 京    医 科 大 学 学         报                        2024年1月


              发现 4 组 GDM 胎盘滋养细胞中均有不同程度的铁                        线粒体形态相较血糖控制不满意的G4组明显改善，
              死亡现象，其中血糖控制不佳病情最重的G4组铁死                           提示病情和用药与 GDM 胎盘滋养细胞铁死亡相
              亡线粒体改变最明显，而 G1、G2、G3 组线粒体改变                       关。其中，病情轻、通过饮食治疗血糖控制满意的
              较轻。                                               G1组线粒体萎缩不明显，二甲双胍治疗者其次。二
                  同时，考虑到铁死亡的作用机制与铁负荷过重                          甲双胍主要的降糖机制是通过一磷酸腺苷激活的
              密切相关，本研究用普鲁士蓝检测胎盘组织中存在                            蛋白激酶（adenosine monophosphate⁃activated protein
              的铁。正常胎盘中含铁颗粒极少，其次是血糖控制                            kinase，AMPK）途径抑制肝糖异生和糖原分解，促进
              满意的G1、G2、G3组，血糖控制不佳的G4组含铁颗                        外周组织对葡萄糖的摄取和利用，增加对胰岛素的
              粒最多。以上结果提示 GDM 患者胎盘滋养细胞中                          敏感性 。
                                                                      ［15］
              存在铁死亡，铁死亡与患者的治疗用药及病情严重                                 本研究 GDM 分组中，G2、G3 组是在孕妇饮食
              程度相关，使用二甲双胍和胰岛素治疗均可改善胎                            治疗效果不佳的情况下，按自愿原则给予孕妇二甲
              盘滋养细胞铁死亡。                                         双胍或胰岛素治疗，其中二甲双胍治疗效果不佳者
              3.2 GDM胎盘铁死亡相关基因ACSL4、GPX4的表达                     已剔除出组，故用药前 G2 和 G3 组孕妇病情相近。
                  铁死亡调控机制复杂，可大致分为 3 类：第                         电镜结果提示二甲双胍改善胎盘滋养细胞中铁死

              1 类涉及铁代谢，包括核受体共激活因子 4（nuclear                     亡的作用可能更佳。已有研究在构建多囊卵巢综
              receptor coactivator 4，NCOA4）对铁蛋白降解的调             合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）小鼠模型并
              控，以及影响铁的核因子红细胞2相关因子⁃血红素加                          给予二甲双胍治疗的过程中，发现二甲双胍治疗可
              氧酶1（nuclear factor erythroid⁃2⁃related factor 2⁃heme  以增加 PCOS 小鼠卵巢中 GPX4 表达，从而逆转铁
                                        ［8］
              oxygenase 1，Nrf2⁃HO⁃1）途径 ，例如缓解糖尿病心                死 亡 过 程   ［16］ 。 Zhao 等 ［17］ 发 现 二 甲 双 胍 可 通 过
              肌缺血/再灌注损伤中发生的铁死亡可通过抑制                             AMPK 通路抑制铁死亡发生，减缓动脉粥样硬化的
                               ［9］
              NCOA4 的表达实现 ；第 2 类是抗氧化系统谷胱甘                       发展，这也间接提示了当二甲双胍通过 AMPK 途径
              肽（glutathione，GSH）/GPX4 途径   ［10］ ，包括胱氨酸/谷        发挥降糖作用时，可能抑制了铁死亡的发生。本研
              氨酸反向转运蛋白途径、转硫途径、甲羟戊酸途径、                           究电镜结果也提示二甲双胍可以减轻铁死亡。在
              谷氨酰胺途径和p53途径，Wang等             ［11］ 发现硫化钠可        二甲双胍治疗的 G2 组胎盘上，GPX4 的蛋白表达
              增加 GPX4 表达，抑制糖尿病小鼠前额叶皮质层细                         显著高于病情重的 G4 组，但 2 组中 ACSL4 的蛋白
              胞发生铁死亡；第3类涉及脂质代谢，如ACSL4调控                         表达无显著差异，提示二甲双胍可能通过 GPX4
              通路及铁死亡抑制蛋白 1⁃辅酶 Q10 通路              ［12］ ，其通过     相关通路促进了 GPX4 的表达，从而发挥抑制铁死
              减少磷脂过氧化从而抑制铁死亡的发生。                                亡的作用。2015 年起国际妇产科联盟（Federation
                  抑制基因GPX4和促进基因ACSL4是铁死亡经                       International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）将
              典的两大标志物，两者分别通过不同途径参与铁                             二甲双胍作为 GDM 的一线治疗用药                ［18］ ，2022 年妊
              死亡的调控。GPX4 通过还原脂质过氧化物抑制                           娠期高血糖诊治指南认为目前尚未发现二甲双胍
              铁死亡，其失活可导致活性氧和脂质过氧化物在                             对子代有明确不良作用            ［19］ ，孕妇无法使用胰岛素
              β细胞中积累最终发生铁死亡               ［13］ 。而脂肪酸代谢          时，推荐使用二甲双胍控糖。二甲双胍作用机制广
              酶 ACSL4则通过催化花生四烯酸（arachidonic acid，               泛，本实验从改善铁死亡方面体现了二甲双胍治疗
              AA）转化成乙酰辅酶 A，形成易被氧化的膜磷脂促                          的优势。
              进铁死亡    ［14］ 。本研究中，免疫组化及Western blot检                  目前，国内外针对铁死亡与GDM机制的研究主
              测发现GPX4在4组GDM胎盘上的表达均低于正常                          要围绕细胞或动物模型展开              ［20］ 。本研究收集 GDM
              组，ACSL4 在 4 组 GDM 胎盘上的表达均高于正常                     孕妇的胎盘以初步探究铁死亡对GDM的影响，这是

              组。qRT⁃PCR 结果虽提示 ACSL4 及 GPX4 的 mRNA               本文的创新之处。本研究亦有不足之处，铁死亡与
              表达量组间无显著差异，但 GPX4 表达趋势与前结                         GDM 之间的调节机制尚不能明确，GDM 孕妇不同
              果一致。因此，GDM 胎盘铁死亡与 GPX4 下调和                        孕期铁代谢水平不同          ［21］ ，铁死亡可能通过影响细胞
              ACSL4上调相关。                                        内铁含量水平和氧化应激水平，参与了 GDM 的发
              3.3  病情和用药对GDM患者胎盘铁死亡的影响                          病过程。因实验条件限制，本研究缺少胎盘氧化应
                  在透射电镜下，血糖控制满意的 G1、G2、G3 组                     激水平的辅证，且样本例数偏少，需加大样本量，结
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