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第44卷第10期 林赟赟，程 鹏. 2型糖尿病患者脆性骨折风险增加的机制［J］.
2024年10月 南京医科大学学报（自然科学版），2024，44（10）：1441-1447 ·1443 ·

系统、改变体重以及其他激素（如垂体）间接影响骨 化，表现为成骨分化减少，成脂分化增多 ［53-54］ ，从而
骼。体外研究表明，瘦素可激活 RANKL/RANK/ 抑制成骨细胞成熟。硫化氢是一种新型气体信号
OPG通路，诱导MSC向成骨细胞分化 ［34］ 。而过高的 分子和细胞保护剂，现已证明，成骨细胞中存在内
瘦素水平会刺激下丘脑神经元产生抑制因子，抑制 源性硫化氢，在骨折愈合过程中，硫化氢可以降低
骨代谢 ［35］ 。瘦素缺乏小鼠的 BMD、股骨长度、骨小 局部炎性细胞浸润并抑制成骨细胞中的氧化应激，
梁体积及骨矿含量均低于正常小鼠 ［36］ 。有研究表 促进骨折愈合，而在高血糖状态下，组织中硫化氢
明，骨质疏松症患者瘦素水平低于骨量正常者，而 水平降低，成骨细胞活性减弱 ［55］ 。当机体长期处于
脂联素水平高于骨量正常者 ［37］ 。脂联素可促进成 高糖状态，会导致 ROS 增加，通过 Wnt 通路使成骨
骨细胞分化，抑制破骨细胞生成。在骨质减少患者 细胞分化减少，凋亡增加。骨细胞衰老和凋亡加
［38］
中，脂联素诱导IL⁃6的产生，导致骨量减少 。 速，会使骨骼机械感知和振荡剪切应力受损，脆性
2.2 胰岛素抵抗 增加。高血糖对破骨细胞影响尚不完全清楚，体外
胰岛素在骨代谢中发挥重要作用。体内和体外 研究表明，降低葡萄糖浓度可减少破骨细胞的骨吸
研究表明，胰岛素促进骨骼合成代谢 ［39］ 。胰岛素与 收 ［56］ 。在破骨分化过程中，大量线粒体在破骨细胞
成骨细胞、破骨细胞表面胰岛素受体（insulin receptor， 中产生，导致细胞对铁的需求增加，从而引起转铁
IR）结合，激活胰岛素受体酪氨酸激酶，聚集并磷 蛋白受体表达上调，促进铁摄取，而高血糖诱导破
酸化各种底物对接蛋白 ［40］ ，例如胰岛素受体底物 骨细胞分化的同时会触发破骨细胞铁死亡，破坏成
［57］
（insulin receptor substrate，IRS）蛋白家族，特异性 骨与破骨之间的平衡 。
激活下游 PI3K/AKT 通路，促进成骨细胞增殖和分 高血糖也可通过改变细胞外基质对骨骼健康
化 ［41-42］ ，诱导破骨细胞形成，增加骨吸收 ［43-44］ 。胰岛 产生负面影响，骨弹性、韧性和强度与胶原蛋白交
素抵抗的病理生理学机制复杂，主要是肝脏和骨骼 联类型相关 ［58］ 。慢性高血糖可使胶原蛋白周转率
肌中异位脂质积累以及脂肪细胞功能障碍。Bilotta 降低，大量Ⅰ型胶原累积，导致骨骼的生物力学发
［59］
等 ［45］ 研究显示，胰岛素抵抗在成骨分化过程中可能 生变化 。
与骨钙素基因启动子活性降低相关，骨钙素是由成 2.4 AGE
骨细胞合成的骨特异性蛋白，对骨代谢具有调节作 蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖在生理
用，T2DM患者血清骨钙素水平降低、骨脆性增加与 环境中发生非酶催化反应，可生成AGE，被不同类型
长期高血糖状态及胰岛素分泌异常相关。在T2DM 细胞上的 AGE 受体（advanced glycation end product
疾病早期，胰岛素敏感性降低，胰腺β细胞分泌能力 receptor，RAGE）特异性识别，产生IL⁃1、IL⁃6、TNF⁃α、
增加，高胰岛素血症进一步发展 ［46］ 。高胰岛素血症 脂联素，增加破骨细胞活性，骨吸收增加，还可通过
的合成代谢作用、肥胖机械刺激、慢性炎症和脂肪 丝裂原活化蛋白激酶和胞质途径促进成骨细胞凋
因子可增加 BMD ［47］ 。其他参与葡萄糖代谢调节的 亡，降低骨形成 ［60］ 。在 T2DM 患者中，高血糖、氧化
激素，如胰高血糖素样肽键 1（glucagon⁃like peptide 应激水平增加，促进了AGE的亚群糖基氧化终产物
1，GLP⁃1）能够提高胰岛细胞内胰岛素 RNA 的转录 的形成。其中与骨组织相关的是羧甲基赖氨酸
活性，提高胰岛素的合成量，增加胰岛素储备， （carboxymethyl lysine，CML）和戊糖素（pentosidine，
T2DM 患者的 GLP⁃1 明显下降，胰岛素抵抗指数升 PEN），这两种 AGE 是早期糖基化产物，PEN 还是评
高 ［48-49］ 。 估糖化导致的骨折风险的金标准 ［61］ 。在一项研究

2.3 高血糖 中，尿PEN的产生与T2DM中骨折风险增加相关，血
高血糖可以通过多种方式影响骨骼健康。高 清PEN水平与椎体骨折相关 ［62］ 。另一项研究中，尿
血糖可引起渗透性利尿，增加尿钙排泄，影响甲状 PEN和血清CML在T2DM队列中与临床骨折发生风
旁腺激素和维生素D轴，促进甲状旁腺激素分泌，从 险显著相关 ［63］ 。
而增加骨吸收 ［50-51］ 。体外研究表明，糖尿病大鼠骨 AGE在骨骼中积累，成骨细胞和破骨细胞表达
形态发生蛋白⁃2、骨钙素和骨桥蛋白表达水平下降，表 RAGE。AGE⁃RAGE 通过炎症、氧化应激以及细胞
明骨形成受到抑制 。高血糖可上调核转录因子过 内途径的激活而介导组织损伤发生，包括PI3K/AKT
［52］
氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator⁃ 和JAK/STAT。在骨细胞方面，AGE⁃RAGE可促进成
activated receptor gamma，PPARγ），影响骨髓 MSC 分 骨细胞分化和凋亡，上调 RANKL，破骨细胞生成增