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第44卷第10期
·1442 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年10月
久居住的可能性更大 。现有数据表明，T2DM患者 糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者因β细胞
［3］
常见腕部和足部骨折，约1/3的T2DM绝经后女性存 衰竭和胰岛素生长因子1（insulin⁃like growth factor 1，
在椎体骨折。理解 T2DM 中骨脆性增加的机制，对 IGF1）水平降低，影响成骨细胞的功能，导致年轻时
预防和治疗糖尿病性骨质疏松有重要意义。慢性 骨量峰值低 ［21］ 。相反，T2DM 在疾病晚期损害骨骼
高血糖、肥胖、高胰岛素血症、晚期糖基化终产物 健康，由于胰岛素缺乏、葡萄糖毒性、AGE 积累、脂
（advanced glycation end product，AGE）的积累、炎症 肪源性因子（包括促炎细胞因子和脂肪因子）、Wnt
因子、氧化应激释放的脂肪因子以及微血管并发症 通路抑制以及微血管疾病都损害骨细胞功能、骨转
是T2DM骨脆性增加的主要机制。降糖药物对骨代 换和胶原蛋白特性 ［22］ ，各因素之间可相互增强或抵
谢也有不同程度的影响。文章旨在探讨T2DM相关 消。肥胖和高胰岛素血症是疾病早期的主要驱动
骨脆性增加的病理生理机制。 因素，疾病晚期，衰老、AGE积累和微血管疾病成为
关注重点。
1 T2DM患者的骨折风险
成骨细胞分泌的骨钙素是骨形成的标志，
许多研究发现，T2DM 患者的骨密度（bone min⁃ T2DM患者骨钙素水平显著降低 ［23］ 。脂联素是脂肪
［4］
eral density，BMD）高于同龄非糖尿病人群 。在高 细胞分泌的胰岛素增敏激素，有益于胰岛素分泌和
体重指数（body mass index，BMI）和高糖化血红蛋白 β细胞的分化 ［24］ 。研究证实，在体外添加未羧化骨
（glycated hemoglobin，HbA1c）水平的年轻男性中， 钙素可增加胰腺β细胞增殖、β细胞和脂肪细胞中胰
BMD 的增加更为明显 。脊柱 BMD 增加需考虑弥 岛素和脂联素的表达，而缺乏骨钙素的小鼠常出现
［5］
漫性特发性骨骼肥厚症，常见于糖尿病患者，>50岁 高血糖、葡萄糖耐受不良、胰腺β细胞增殖减少、胰
患者中女性发生率为 15%和男性发生率为 25%。 岛素抵抗等现象 ［25］ 。目前，关于改善骨钙素水平能
T2DM 患者骨折发生率随着年龄的增长而增加 ［6-7］ 。 否改善葡萄糖代谢的研究有限。
既往前瞻性分析中，较低的 BMD与股骨颈和全髋关 2.1 肥胖
节骨折风险增加相关 ，接受胰岛素治疗及血糖控 肥胖是 T2DM 的典型病征之一，肥胖和骨骼健
［8］
制不良（HbA1c水平高）的患者髋部骨折风险进一步增 康的关系复杂，肥胖患者骨骼机械负荷大，刺激骨
加 ［9-12］ 。T2DM患者腕部、足部、椎体骨折较健康人多 骼形成，BMD 增高，BMI 增加对髋部骨折有保护作
见 ［13- 14］ 。BMD 可预测 T2DM 患者骨折风险。在 用 ［26］ 。减震脂肪可保护骨盆，但高体重人群跌倒风
BMD T 评分和年龄相同的人群中，T2DM患者的骨折 险高，会增加骨折风险 ［27］ 。内脏脂肪组织刺激炎症
风险更高 ［15］ 。骨折风险评估工具（fracture risk as⁃ 因子和脂肪因子分泌，抑制成骨细胞分化 ［28］ ，白细
sessment tool，FRAX）评分在预测 T2DM 患者髋部和 胞介素（interleukin，IL）⁃6、IL⁃11 和肿瘤坏死因子
非脊柱骨折风险方面仅部分有效 。 （tumor necrosis factor，TNF）⁃α激活 RANKL/RANK/
［16］
T2DM患者骨折风险增加还与低血糖事件和跌 OPG通路，刺激破骨细胞分化和骨吸收，引起骨质流
倒相关 ［17］ 。既往研究证明，接受降糖药物和胰岛素 失。目前，脂肪低度炎症状态被称为代谢性炎症 ［29］ ，
治疗的患者易发生低血糖事件，出现视力减退、周 胰岛素信号通路活性降低被认为是肥胖和胰岛素
围神经病变、慢性步态和/或平衡障碍 ［18］ 的患者，跌 抵抗时发生低度炎症的主要机制 ［30］ ，如 NF⁃κB、
倒风险增加，导致骨折风险增加。骨脆性多源于骨 SOCS蛋白、TLR、JNK和Wnt通路。Wnt3a抑制胰岛
矿物质量减少，还可见骨微结构改变，最终导致 素刺激的酪氨酸磷酸化和胰岛素受体，减少脂肪组
骨材料本身的内在特性改变。目前研究结果表 织中葡萄糖转运，降低胰岛素敏感性 。
［31］
明皮质孔隙度增加、横截面积减少是 T2DM 骨微结 肥胖可以通过改变骨髓微环境对骨骼产生影
构的显著特征 ［19-20］ 。 响。成骨细胞和骨髓脂肪细胞来自间充质干细胞
（mesenchymal stem cell，MSC） 。肥胖促进骨髓
［32］
2 T2DM骨脆性增加的细胞和分子机制
MSC 向脂肪细胞分化，造成骨髓脂肪细胞增加，成
骨骼在人的一生中不断重塑，以确保结构的完 骨细胞数量减少，使骨转换减少，引发骨质疏松 。
［33］
整性，协调成骨细胞、骨细胞以及破骨细胞的活动， 过度肥胖会使脂肪因子分泌增加。脂肪因子
维持骨吸收、骨形成的动态平衡。糖尿病患者骨脆 在骨细胞中的作用复杂，其中，瘦素是一种多肽激
性增加的机制复杂，由多个因素相互作用所致。1型 素，主要由脂肪组织分泌，通过下丘脑和交感神经
