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第44卷第10期
·1444 · 南 京 医 科 大 学 学 报 2024年10月

加，骨矿化受损。AGE⁃RAGE 可使 TGF⁃β表达和分 还与跌倒倾向增加有关，与没有微血管疾病的糖尿
泌增加，抑制Wnt/β⁃cathenin、PI3K和ERK等信号通 病患者相比，糖尿病骨病患者的骨脆性增加，跌倒
［79］
路，减少成骨细胞分化和矿化 ［64］ 。AGE 对 T2DM 患 风险也增加 。
者骨质量的影响仍需更大规模研究来证实。
3 降糖药物对T2DM骨代谢的影响
2.5 炎性细胞因子
T2DM被认为是慢性低度炎症的状态 ［21］ 。糖尿 部分新型降糖药物对骨质疏松有一定保护作
病微环境可见 IL⁃1、TNF⁃α和 IL⁃6 等炎症因子显著 用，如DPP⁃4抑制剂可提高GLP⁃1水平，而GLP⁃1能
［80］
增加，诱导ROS的产生与积累 ，ROS水平升高可通 诱导成骨细胞分化并抑制破骨细胞活性 。钠⁃葡萄
［65］
过 RANK/RANKL/NF⁃κB 信号通路直接抑制成骨分 糖协同转运蛋白⁃2（sodium⁃glucose cotransporter⁃2，
化，刺激成脂分化，也可通过 ROS/MAPK 信号通路 SGLT⁃2）抑制剂包括恩格列净、达格列净和卡格
调节破骨细胞分化和活性 ［66］ 。TGF⁃β是诱导 IL⁃17 列净，可通过抑制 SGLT⁃2，促进肾脏对葡萄糖的
生成的关键因子，高浓度的 TGF⁃β与 IL⁃6、IL⁃21 联 排泄，达到降糖的目的，同时其也可增加肾小管对

合使 IL⁃23 受体表达上调，促进 IL⁃17 的生成，IL⁃17 磷的重吸收，使血磷升高，刺激甲状旁腺激素分
可促进破骨细胞合成、抑制成骨细胞分化。TGF⁃β 泌，造成骨吸收增加，但与骨折风险增加无显著关
也可直接抑制Th1、Th2，导致TNF⁃α生成减少，减弱 联，该类药物的安全性还需进一步研究 ［80］ 。噻唑
［67］
对破骨细胞的抑制作用，最终影响骨重塑 。TNF⁃α 烷 二 酮 类 药 物（thiazolidinedione，TZD）可 激 活
及其受体家族成员是细胞凋亡的主要起始因子。 PPARγ，降低胰岛素抵抗程度并改善β细胞对葡萄
TNF⁃α可激活转录因子 NF⁃κB，促进细胞凋亡 ［68］ 。 糖水平改变的反应。TZD 也可以诱导成脂分化，通
在糖尿病小鼠中，TNF⁃α抑制剂可减少软骨细胞凋 过改变骨形成和脂肪生成之间的平衡影响 MSC 分
亡 ［69］ 。 TNF⁃α升高还影响葡萄糖代谢，增加脂肪酸 化方向，使骨髓中脂肪细胞增多，成骨细胞数量减
的释放，抑制胰岛素信号转导 ［70］ 。IL⁃6 是内脏脂肪 少，导致不可逆的骨质流失 ［81］ 。故TZD应避免用于
组织分泌的主要细胞因子，在肥胖和T2DM患者中， 有骨质疏松症风险的患者。在使用降糖药物的同
其血浆浓度显著升高 ［71］ 。IL⁃6可磷酸化IRS中的丝 时，还需考虑其对骨代谢的作用，充分权衡是否加
氨酸残基，阻断胰岛素信号转导 ［72］ 。IL⁃6 也可通过 用其他抗骨质疏松药物或采取相应的预防措施。
激活成骨细胞中的 JAK2 和 RANKL 的表达，来增加
4 小结与展望
［73］
破骨细胞分化 。
一些抗炎药在糖尿病骨病的修复中有一定作 多数 T2DM 患者 BMD 较高，但骨折风险却增
用。如肠促胰岛素相关药物通过抑制炎症、调节骨 加。首先，肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、微血管并发
吸收和骨形成来促进糖尿病的骨修复 ［74］ ，肠促胰岛 症、炎症和 AGE 是主要影响因素，对骨骼机械性能
素的疗法已成为治疗 T2DM 的重要药物，如 GLP⁃1 产生不利影响，骨脆性增加，而 BMD 测量和基于临
受体激动剂和二肽基肽酶⁃4（dipeptidyl peptidase⁃4， 床风险因素的评估很难准确体现这些影响。其次，
［75］
DPP⁃4）抑制剂 。 骨骼外因素，如虚弱、肌肉无力、外源性胰岛素治
2.6 微血管并发症 疗、降糖药物应用、血糖控制和糖尿病患病时间，亦
糖尿病的长期并发症极具破坏性，其医疗费用 是糖尿病骨折相关危险因素。识别独立危险因素，
占糖尿病相关医疗费用的 60%~70%。糖尿病性骨 进一步阐明 T2DM 中骨脆性增加的病理生理学机
病被认为是微血管并发症之一。血管系统为骨微 制，将骨骼和代谢健康联系起来，为扩展现有骨靶
环境提供必需的氧气、营养物质和矿物质 ［76］ ，清除 向治疗框架提供理论依据。
组织代谢副产物。糖尿病进展可导致血管收缩，阻 ［参考文献］
碍骨骼血液供应，骨形成和吸收不平衡，骨质减少
［1］ ELLER⁃VAINICHER C，CAIROLI E，GRASSI G，et al.
和皮质孔隙增加，糖尿病患者的骨骼变化与血管
Pathophysiology and management of type 2 diabetes mel⁃
低灌注有关，且糖尿病微血管病变会引起糖尿病 litus bone fragility［J］. J Diabetes Res，2020，2020：
骨病 ［77］ 。T2DM对骨微血管系统的影响较难直接检 7608964
测，现有证据表明 T2DM 患者衰老加速或微血管病 ［2］ EMANUELSSON F，AFZAL S，JØRGENSEN N R，et al.
变都会增加骨脆性 ［78］ 。T2DM患者的微血管并发症 Hyperglycaemia，diabetes and risk of fragility fractures：